Encorafenib, Cetuximab og Nivolumab i behandling av pasienter med mikrosatellittstabil, BRAFV600E mutert ikke-opererbar eller metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer utføres
• Histologisk (eller cytologisk) bekreftet diagnose av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, med klinisk bekreftelse av ikke-opererbar og/eller metastatisk sykdom som er målbar i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier
• Bekreftelse av BRAFV600E-svulst som oppdaget av et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium
• Bekreftelse av mikrosatellittstabil (MSS) status i et CLIA-sertifisert laboratorium
• Tidligere behandling med minst ett, men ikke mer enn to, systemisk(e) kjemoterapiregime(r) for mCRC, eller tilbakefall/progresjon med utvikling av inoperabel eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi for reseksjonert kolorektal kreft
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< til 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller uten transfusjoner
• Blodplater (PLT) >= 100 x 10^9/L uten transfusjoner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)

• Totalt bilirubin =< til 1,5 x ULN og < 2 mg/dL

  • Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN vil bli tillatt hvis deres indirekte bilirubinnivå er =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min ved screening
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms (fortrinnsvis gjennomsnittet) fra triplikat elektrokardiogrammer (EKG)
• Kan ta orale medisiner
• Kvinnelige pasienter er enten postmenopausale i minst 1 år, er kirurgisk sterile i minst 6 uker, eller må godta å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet fra screening gjennom oppfølging hvis de er i fertil alder. Merk: Tillatte prevensjonsmetoder bør kommuniseres til pasientene og deres forståelse bekreftes. For alle kvinner må resultatet av graviditetstesten være negativt innen 24 timer etter oppstart av behandling med nivolumab. Menn for å unngå å bli far til et barn fra screening gjennom 100 dager etter avsluttet terapi

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig kortikosteroidbehandling eller samtidig bruk av andre immundempende medisiner (bruk av kortikosteroider i studien som pre-medisinering for IV kontrastallergier/reaksjoner er tillatt). Personer som får daglig steroiderstatningsterapi (ekvivalent med prednison =< 10 mg daglig) fungerer som unntak fra denne regelen
• Tidligere behandling med en BRAF-hemmer, MEK-hemmer eller ERK-hemmer (bemerk at regorafenib ikke anses som en BRAF-hemmer i sammenheng med kvalifikasjonskriterier)
• Tidligere behandling med anti-EGFR-behandlinger
• Tidligere immunsjekkpunktbehandling inkludert, men ikke begrenset til, et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) ) antistoff, eller andre tidligere immunmodulerende midler administrert med antineoplastisk hensikt (monoklonale antistoffer brukt mot VEGF er tillatt)
• Tidligere allogen vev/fast organtransplantasjon
• Anamnese med (ikke-smittsom) pneumonitt som har krevd orale eller IV steroider
• Mottak av en levende vaksine innen 30 dager før første administrasjon av studiemedisin. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder et levende virus er tillatt
• Historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaksjon tilskrevet humanisert eller human monoklonalt antistoffbehandling
• Aktiv infeksjon som krever samtidig bruk av antibiotika
• Enhver symptomatisk hjernemetastase. Merk: Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i > eller lik 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening
• Leptomeningeal sykdom
• Tidligere eller samtidig malignitet innen 3 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening, symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk >= 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 100 mm Hg, til tross for gjeldende behandling
• Kjent positiv serologi for HIV (humant immunsviktvirus), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt (historie med akutt pankreatitt uten gjentakende hendelser i de foregående 24 månedene er tillatt)
• Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]); sentralnervesystemet (CNS) eller motorisk nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multippel sklerose). Pasienter med Graves sykdom vil bli tillatt
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer
• Større operasjon =< 6 uker før oppstart av studiemedikamentet eller unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger av en slik prosedyre etter den behandlende etterforskerens skjønn
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold, i henhold til etterforskerens vurdering, som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien