Azithromycine un traitement pour la sarcoïdose pulmonaire (CAPS)

Le comportement de la maladie dans la sarcoïdose est variable et difficile à prévoir. Une amélioration spontanée peut survenir, mais même dans ce cas, des signes d'inflammation granulomateuse persistante de bas grade sont courants et des symptômes invalidants tels que la fatigue peuvent persister. Les patients atteints de sarcoïdose chronique plus légère peuvent souffrir de symptômes et d'une incapacité importants, mais la surveillance active et les soins de soutien sont les seules options de prise en charge actuellement appropriées. La récidive après rémission est un problème, certains patients souffrant d'une mauvaise santé chronique, d'une maladie évolutive et d'une fibrose, pouvant entraîner une défaillance d'organe et la mort ou une transplantation. La prise en charge est encore plus compliquée car certains patients atteints de sarcoïdose symptomatique et progressive ont un fardeau élevé de maladie granulomateuse, affectant souvent les poumons, tandis que d'autres patients ont une maladie limitée dans un endroit dangereux comme le cœur ou le système nerveux.

La guérison n'est pas une option réaliste alors que la ou les causes de la sarcoïdose restent inconnues. Idéalement, le traitement devrait viser à prévenir ou à ralentir la progression vers une fibrose irréversible et une défaillance organique, à réduire les symptômes et à améliorer la qualité de vie. Les preuves que les traitements actuellement utilisés atteignent ces objectifs sont faibles, et le risque d'effets indésirables est préoccupant pour les patients et peut l'emporter sur les avantages perçus. Le traitement par corticostéroïdes est suppressif plutôt que curatif, et les directives recommandent un traitement d'au moins 1 an pour les patients atteints d'une maladie évolutive. Dans l'étude BTS sur la sarcoïdose, des corticostéroïdes à long terme administrés à des patients atteints d'une maladie pulmonaire non résolutive après six mois d'observation initiale ont amélioré légèrement la fonction pulmonaire et l'apparence des radiographies pulmonaires. Il est important de noter que parmi les patients qui ont reçu des stéroïdes précoces pour des symptômes gênants, près de la moitié prenaient encore des stéroïdes 5 ans plus tard. Pourtant, on ne sait pas si les stéroïdes préviennent la fibrose ou améliorent les résultats cliniquement significatifs qui sont importants pour les patients à plus long terme. Fait inquiétant, il existe des preuves qu'une corticothérapie précoce peut favoriser une maladie plus agressive plus tard. Les effets secondaires de la corticothérapie sont souvent pénibles et défigurants, et parfois graves ou mortels. Lorsque la sarcoïdose est réfractaire au traitement stéroïdien, les immunomodulateurs de deuxième intention tels que le méthotrexate, l'azathioprine ou le mycophénolate sont couramment prescrits en fonction de leur efficacité dans le traitement des maladies rhumatismales et sont recommandés dans les lignes directrices. Dans la sarcoïdose, la meilleure preuve est qu'ils épargnent les stéroïdes (c'est-à-dire permettre l'utilisation d'une dose plus faible de corticostéroïde). Comme pour les stéroïdes, les avantages à long terme n'ont pas été démontrés et la toxicité du foie et de la moelle osseuse est une préoccupation, nécessitant des analyses de sang régulières.

Alors qu'une cause unificatrice de la sarcoïdose reste insaisissable, il a été établi que les cellules inflammatoires, y compris les lymphocytes T, les monocytes et les macrophages, deviennent hyper-activées dans les poumons et le sang périphérique. Récemment, en utilisant des modèles murins, il a été montré que la signalisation chronique via le complexe mTOR 1 (mTORC1) dans la voie des macrophages entraîne la formation de granulomes de type sarcoïde qui imitent étroitement la sarcoïdose non résolutive chez l'homme. mTOR (mammalian/mechanistic target of rapamycin) relie les facteurs de croissance et la disponibilité des acides aminés à la synthèse des protéines et à la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires. L'activité de mTOR et les cibles géniques corrélées à la progression de la sarcoïdose dans les biopsies pulmonaires ont impliqué un rôle potentiel pour le ciblage de mTOR dans la maladie humaine. Ces ensembles de données indiquent un rôle clé pour les voies mTOR et le statut métabolique des macrophages tissulaires dans le déclenchement et la conduite de la pathologie de la maladie.

L'azithromycine, un antibiotique macrolide, est immunomodulatrice et antibactérienne, deux propriétés bénéfiques plausibles dans la sarcoïdose. De nombreuses études ont impliqué des bactéries comme déclencheurs de la sarcoïdose, et bien que des preuves convaincantes impliquant un organisme spécifique manquent, des améliorations de la sarcoïdose ont été décrites dans des études de combinaison d'antibiotiques qui comprenaient l'azithromycine. Les propriétés immunomodulatrices bénéfiques des macrolides sont apparues dans le traitement de la panbronchiolite diffuse asiatique, où une réduction de la production de cytokines inflammatoires dans plusieurs types de cellules a été démontrée. Récemment, il a été déterminé que l'azithromycine supprime directement l'activité de mTOR dans un sous-ensemble de lymphocytes T (cellules T CD4+).

Les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire ont besoin d'options de traitement qui modulent efficacement l'activité de la maladie, réduisent le risque de progression de la maladie et améliorent les symptômes et la qualité de vie, avec un profil d'effets secondaires acceptable. L'azithromycine est un médicament générique bon marché et facilement disponible. Le traitement à long terme avec l'azithromycine s'est avéré sûr dans d'autres maladies pulmonaires chroniques. L'azithromycine est préférable aux autres antibiotiques macrolides en raison de ses données de sécurité pour une utilisation à long terme, une administration une fois par jour, et de l'absence d'inhibition des isoenzymes CYP3A du foie. Le profil d'innocuité de l'azithromycine la rend préférable aux inhibiteurs de mTOR macrolides non antibiotiques tels que la rapamycine (sirolimus, utilisé pour traiter le rejet de greffe)) et l'évérolimus (un médicament anticancéreux). La question de savoir si l'azithromycine bénéficiera aux patients atteints de sarcoïdose ne peut être résolue définitivement que par un vaste essai clinique multicentrique. L'étude exploratoire proposée par les enquêteurs vise à faciliter cet objectif en explorant les mécanismes et en évaluant les biomarqueurs sanguins potentiels, et en évaluant la faisabilité d'un vaste essai clinique ultérieur.