Azitromicina un trattamento per la sarcoidosi polmonare (CAPS)

Il comportamento della malattia nella sarcoidosi è variabile e difficile da prevedere. Può verificarsi un miglioramento spontaneo, ma anche in questo caso è comune l'evidenza di un'infiammazione granulomatosa persistente di basso grado e possono persistere sintomi invalidanti come l'affaticamento. I pazienti con sarcoidosi cronica più lieve possono soffrire di sintomi e disabilità significativi, ma il monitoraggio attivo e le cure di supporto sono le uniche opzioni di gestione attualmente adeguate. La recidiva dopo la remissione è un problema, con alcuni pazienti che soffrono di malattie croniche, malattia progressiva e fibrosi, che possono portare a insufficienza d'organo e morte o trapianto. La gestione è ulteriormente complicata perché alcuni pazienti con sarcoidosi sintomatica e progressiva hanno un carico elevato di malattia granulomatosa, che spesso colpisce i polmoni, mentre altri pazienti hanno una malattia limitata in una sede pericolosa come il cuore o il sistema nervoso.

La cura non è un'opzione realistica mentre le cause della sarcoidosi rimangono sconosciute. Idealmente, il trattamento dovrebbe mirare a prevenire o rallentare la progressione verso la fibrosi irreversibile e l'insufficienza d'organo, ridurre i sintomi e migliorare la qualità della vita. L'evidenza che i trattamenti attualmente utilizzati raggiungano questi obiettivi è debole e il rischio di effetti avversi è preoccupante per i pazienti e può superare i benefici percepiti. Il trattamento con corticosteroidi è soppressivo piuttosto che curativo e le linee guida raccomandano almeno 1 anno di terapia per i pazienti con malattia progressiva. Nello studio BTS sulla sarcoidosi, i corticosteroidi a lungo termine somministrati a pazienti con malattia polmonare non risolta dopo sei mesi di osservazione iniziale hanno migliorato di poco la funzione polmonare e l'aspetto radiografico del torace. È importante sottolineare che, dei pazienti a cui sono stati somministrati steroidi precoci per sintomi fastidiosi, quasi la metà stava ancora assumendo steroidi 5 anni dopo. Tuttavia, non è noto se gli steroidi prevengano la fibrosi o migliorino risultati clinicamente significativi che sono importanti per i pazienti a lungo termine. È preoccupante che ci siano prove che la terapia steroidea precoce possa promuovere una malattia più aggressiva in seguito. Gli effetti collaterali della terapia steroidea sono spesso angoscianti e deturpanti e talvolta gravi o fatali. Quando la sarcoidosi è refrattaria al trattamento con steroidi, gli immunomodulatori di seconda linea come il metotrexato, l'azatioprina o il micofenolato sono comunemente prescritti in base alla loro efficacia nel trattamento delle malattie reumatiche e sono raccomandati nelle linee guida. Nella sarcoidosi, la prova migliore è che risparmiano steroidi (cioè consentire l'uso di una dose inferiore di corticosteroidi). Come con gli steroidi, i benefici a lungo termine non sono stati dimostrati e la tossicità del fegato e del midollo osseo è un problema, che richiede esami del sangue regolari.

Mentre una causa unificante della sarcoidosi rimane sfuggente, è stato stabilito che le cellule infiammatorie inclusi linfociti T, monociti e macrofagi diventano iperattivate nei polmoni e nel sangue periferico. Recentemente, utilizzando modelli murini, è stato dimostrato che la segnalazione cronica attraverso il complesso mTOR 1 (mTORC1) nel percorso dei macrofagi guida la formazione di granulomi simili a sarcoidi che imitano da vicino la sarcoidosi non risolutiva negli esseri umani. mTOR (bersaglio mammiferi/meccanicistici della rapamicina) collega i fattori di crescita e la disponibilità di aminoacidi alla sintesi proteica e alla crescita, proliferazione e differenziazione cellulare. L'attività di mTOR e gli obiettivi genici correlati alla progressione della sarcoidosi nelle biopsie polmonari hanno implicato un ruolo potenziale per il targeting di mTOR nella malattia umana. Questi set di dati indicano un ruolo chiave per le vie mTOR e lo stato metabolico dei macrofagi tissutali nell'innescare e guidare la patologia della malattia.

L'antibiotico macrolide azitromicina è immunomodulante e antibatterico, entrambi plausibili proprietà benefiche nella sarcoidosi. Molti studi hanno implicato i batteri come fattori scatenanti della sarcoidosi e, sebbene manchino prove convincenti che implichino un organismo specifico, sono stati descritti miglioramenti nella sarcoidosi in studi di combinazione di antibiotici che includevano l'azitromicina. Le benefiche proprietà immunomodulatorie dei macrolidi sono diventate evidenti nel trattamento della panbronchiolite diffusa asiatica, dove è stata dimostrata una ridotta produzione di citochine infiammatorie in diversi tipi di cellule. Recentemente, è stato determinato che l'azitromicina sopprime direttamente l'attività di mTOR in un sottogruppo di linfociti T (cellule T CD4+).

I pazienti con sarcoidosi polmonare necessitano di opzioni terapeutiche che modulino efficacemente l'attività della malattia, riducano il rischio di progressione della malattia e migliorino i sintomi e la qualità della vita, con un profilo di effetti collaterali accettabile. L'azitromicina è un farmaco generico economico e facilmente reperibile. Il trattamento a lungo termine con azitromicina si è dimostrato sicuro in altre malattie polmonari croniche. L'azitromicina è preferibile ad altri antibiotici macrolidi a causa dei suoi dati di sicurezza per l'uso a lungo termine, la somministrazione una volta al giorno e la mancanza di inibizione degli isoenzimi CYP3A epatici. Il profilo di sicurezza dell'azitromicina la rende preferibile agli inibitori mTOR dei macrolidi non antibiotici come la rapamicina (sirolimus, usato per trattare il rigetto del trapianto)) e l'everolimus (un farmaco antitumorale). Se l'azitromicina gioverà ai pazienti con sarcoidosi può essere risolta in modo definitivo solo da un ampio studio clinico multicentrico. Lo studio esplorativo proposto dagli investigatori mira a facilitare questo obiettivo esplorando i meccanismi e valutando i potenziali biomarcatori del sangue e valutando la fattibilità di un successivo ampio studio clinico.