肺サルコイドーシスの治療薬であるアジスロマイシン (CAPS)

サルコイドーシスの疾患挙動は変化しやすく、予測が困難です。 自然に改善が見られる場合もありますが、それでも軽度の肉芽腫性炎症が持続する証拠が一般的であり、疲労などの身体障害の症状が持続する場合があります。 軽度の慢性サルコイドーシスの患者は、重大な症状と障害に苦しむ可能性がありますが、現在のところ適切な管理オプションは積極的な監視と支持療法だけです。 寛解後の再発は問題であり、一部の患者は慢性疾患、進行性疾患および線維症に苦しんでおり、臓器不全および死亡または移植につながる可能性があります. 症候性で進行性のサルコイドーシスの一部の患者は肉芽腫性疾患の負担が大きく、肺に影響を与えることが多いため、管理はさらに複雑になります。

サルコイドーシスの原因が不明のままである限り、治癒は現実的な選択肢ではありません。 理想的には、治療は、不可逆的な線維症および臓器不全への進行を予防または遅らせ、症状を軽減し、生活の質を改善することを目的とすべきです。 現在使用されている治療法がこれらの目的を達成するという証拠は弱く、副作用のリスクは患者にとって懸念事項であり、認識されている利点を上回る可能性があります. コルチコステロイドによる治療は治癒ではなく抑制であり、ガイドラインでは進行性疾患の患者に対して少なくとも 1 年間の治療を推奨しています。 BTS サルコイドーシスの研究では、6 か月の最初の観察後に肺疾患が改善しない患者に長期間コルチコステロイドを投与すると、肺機能と胸部 X 線の外観がわずかに改善されました。 重要なことに、厄介な症状のために早期にステロイドを投与された患者のほぼ半数が、5年後もステロイドを服用していました. しかし、ステロイドが線維症を予防するか、長期的に患者にとって重要な臨床的に意味のある転帰を改善するかは不明です。 心配なことに、初期のステロイド療法は、後でより侵襲性の高い疾患を促進する可能性があるという証拠があります. ステロイド療法の副作用は、多くの場合、苦痛で外観を損ない、時には深刻または致命的です。 サルコイドーシスがステロイド治療に抵抗性である場合、メトトレキサート、アザチオプリン、またはミコフェノール酸などの二次免疫調節薬が、リウマチ性疾患の治療における有効性に基づいて一般的に処方され、ガイドラインで推奨されています。 サルコイドーシスでは、最良の証拠は、彼らがステロイドを節約しているということです (すなわち. 低用量のコルチコステロイドを使用できるようにする）。 ステロイドと同様に、長期的な利点は実証されておらず、肝臓と骨髄の毒性が懸念されており、定期的な血液検査が必要です.

サルコイドーシスの唯一の原因はまだ解明されていませんが、T リンパ球、単球、マクロファージなどの炎症細胞が肺や末梢血で過剰に活性化されることが確立されています。 最近、マウスモデルを使用して、マクロファージ経路のmTOR複合体1（mTORC1）を介した慢性的なシグナル伝達が、ヒトの非解決サルコイドーシスを厳密に模倣するサルコイド様肉芽腫の形成を促進することが示されました。 mTOR (ラパマイシンの哺乳類/機械的標的) は、成長因子とアミノ酸の利用可能性を、タンパク質合成と細胞の成長、増殖、および分化に関連付けます。 肺生検におけるサルコイドーシスの進行に関連する mTOR 活性と遺伝子標的は、ヒト疾患における mTOR 標的化の潜在的な役割を示唆しています。 これらのデータセットは、mTOR 経路と組織マクロファージの代謝状態が病気の病態を引き起こし、推進する上で重要な役割を果たしていることを示しています。

マクロライド系抗生物質であるアジスロマイシンは免疫調節性と抗菌性があり、どちらもサルコイドーシスに有益な特性を持っています。 多くの研究がサルコイドーシスの引き金として細菌を示唆しており、特定の生物を示唆する説得力のある証拠はありませんが、アジスロマイシンを含む抗生物質の組み合わせ研究でサルコイドーシスの改善が報告されています. マクロライドの有益な免疫調節特性は、アジアのびまん性汎細気管支炎の治療で明らかになり、いくつかの細胞型で炎症性サイトカイン産生の減少が実証されました。 最近、アジスロマイシンが T リンパ球 (CD4+ T 細胞) のサブセットで mTOR 活性を直接抑制することが決定されました。

肺サルコイドーシスの患者は、疾患活動性を効果的に調節し、疾患進行のリスクを軽減し、症状と生活の質を改善し、許容できる副作用プロファイルを備えた治療オプションを必要としています。 アジスロマイシンは安価で入手しやすいジェネリック医薬品です。 アジスロマイシンによる長期治療は、他の慢性肺疾患において安全であることが示されています。 アジスロマイシンは、長期使用、1 日 1 回投与の安全性データ、および肝臓の CYP3A アイソザイムの阻害がないため、他のマクロライド系抗生物質よりも好ましい. アジスロマイシンの安全性プロファイルは、ラパマイシン (シロリムス、移植片拒絶の治療に使用) やエベロリムス (抗がん剤) などの非抗生物質マクロライド mTOR 阻害剤よりも好ましいものです。 アジスロマイシンがサルコイドーシス患者に利益をもたらすかどうかは、大規模な多施設臨床試験によってのみ決定的に答えることができます. 治験責任医師らは、メカニズムを調査し、潜在的な血液バイオマーカーを評価し、その後の大規模な臨床試験の実現可能性を評価することにより、この目的を促進することを目的とした探索的研究を提案しました。