Az azitromicin a tüdő szarkoidózisának kezelése (CAPS)

A szarkoidózisban a betegség viselkedése változó és nehezen megjósolható. Előfordulhat spontán javulás, de még ilyenkor is gyakoriak a tartós, alacsony fokú granulomatózisos gyulladás jelei, és a fogyatékosságot okozó tünetek, például a fáradtság továbbra is fennállhatnak. Az enyhébb krónikus sarcoidosisban szenvedő betegek jelentős tüneteket és fogyatékosságot szenvedhetnek, de jelenleg az egyetlen megfelelő kezelési lehetőség az aktív monitorozás és a szupportív ellátás. A remisszió utáni kiújulás problémát jelent, mivel egyes betegek krónikus betegségben, progresszív betegségben és fibrózisban szenvednek, ami szervi elégtelenséghez, halálhoz vagy transzplantációhoz vezethet. A kezelést tovább bonyolítja, mert egyes tünetekkel járó, progresszív sarcoidosisban szenvedő betegeknél nagy a granulomatosus betegség, amely gyakran érinti a tüdőt, míg más betegeknél korlátozott a betegség veszélyes helyen, például a szívben vagy az idegrendszerben.

A gyógyítás nem reális lehetőség, miközben a szarkoidózis oka(i) ismeretlenek. Ideális esetben a kezelésnek az irreverzibilis fibrózis és szervi elégtelenség kialakulásának megelőzésére vagy lassítására, a tünetek csökkentésére és az életminőség javítására kell irányulnia. Gyenge a bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a jelenleg alkalmazott kezelések elérik ezeket a célokat, és a káros hatások kockázata aggasztó a betegek számára, és meghaladhatja a vélt előnyöket. A kortikoszteroidokkal végzett kezelés inkább szuppresszív, mintsem gyógyító hatású, és az iránymutatások legalább 1 éves kezelést javasolnak a progresszív betegségben szenvedő betegek számára. A BTS szarkoidózisos vizsgálatban a nem oldódó tüdőbetegségben szenvedő betegeknek adott hosszú távú kortikoszteroidok hat hónapos kezdeti megfigyelés után kis mértékben javították a tüdőfunkciót és a mellkasröntgen megjelenését. Fontos, hogy azoknak a betegeknek, akiknek korai szteroidokat adtak a zavaró tünetek miatt, csaknem fele még 5 évvel később is szedett szteroidokat. Mégsem ismert, hogy a szteroidok megakadályozzák-e a fibrózist, vagy javítják-e a betegek számára hosszabb távon fontos klinikailag jelentős eredményeket. Aggasztó, hogy bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a korai szteroidterápia agresszívebb betegségeket okozhat később. A szteroidterápia mellékhatásai gyakran aggasztóak és eltorzítóak, és néha súlyosak vagy végzetesek. Ha a szarkoidózis nem ellenáll a szteroid kezelésnek, a reumás betegségek kezelésében mutatott hatékonyságuk alapján általában másodvonalbeli immunmodulátorokat, például metotrexátot, azatioprint vagy mikofenolátot írnak fel, és ezeket az irányelvekben javasolják. A szarkoidózisban a legjobb bizonyíték az, hogy szteroidtakarékosak (pl. lehetővé teszi alacsonyabb dózisú kortikoszteroid alkalmazását). A szteroidokhoz hasonlóan a hosszú távú előnyöket nem igazolták, és a máj- és csontvelő-toxicitás aggodalomra ad okot, és rendszeres vérvizsgálatot igényel.

Míg a szarkoidózis egyesítő oka továbbra is megfoghatatlan, megállapították, hogy a gyulladásos sejtek, beleértve a T-limfocitákat, monocitákat és makrofágokat, hiperaktiválódnak a tüdőben és a perifériás vérben. A közelmúltban egérmodellek segítségével kimutatták, hogy a makrofágokban az mTOR komplex 1-en (mTORC1) keresztül történő krónikus jelátvitel olyan szarkoidszerű granulomák kialakulását idézi elő, amelyek szorosan utánozzák az emberben a nem oldódó szarkoidózist. Az mTOR (mammalian/mechanistic target of rapamicin) összekapcsolja a növekedési faktorokat és az aminosavak elérhetőségét a fehérjeszintézissel és a sejtnövekedéssel, proliferációval és differenciálódással. A tüdőbiopsziákban az mTOR aktivitás és a szarkoidózis progressziójával korreláló géncélpontok potenciális szerepet játszanak az mTOR megcélzásában emberi betegségekben. Ezek az adatkészletek az mTOR útvonalak és a szöveti makrofágok metabolikus állapotának kulcsszerepét jelzik a betegség patológiájának kiváltásában és irányításában.

Az azitromicin makrolid antibiotikum immunmoduláló és antibakteriális hatású, és mindkettő valószínűsíthetően előnyös tulajdonság a szarkoidózisban. Számos tanulmány kimutatta, hogy a baktériumok okozzák a szarkoidózist, és bár nem állnak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok egy adott organizmusra, a szarkoidózisban javulást írtak le az azitromicint tartalmazó antibiotikum-kombinációs vizsgálatokban. A makrolidok jótékony immunmoduláló tulajdonságai nyilvánvalóvá váltak az ázsiai diffúz panbronchiolitis kezelésében, ahol több sejttípusban is kimutatták a gyulladásos citokin termelés csökkenését. A közelmúltban megállapították, hogy az azitromicin közvetlenül elnyomja az mTOR aktivitást a T-limfociták (CD4+ T-sejtek) egy részében.

A pulmonalis sarcoidosisban szenvedő betegeknek olyan kezelési lehetőségekre van szükségük, amelyek hatékonyan modulálják a betegség aktivitását, csökkentik a betegség progressziójának kockázatát, valamint javítják a tüneteket és az életminőséget, elfogadható mellékhatásprofillal. Az azitromicin egy olcsó, könnyen hozzáférhető generikus gyógyszer. Az azitromicinnel végzett hosszú távú kezelés biztonságosnak bizonyult más krónikus tüdőbetegségekben. Az azitromicint előnyben részesítik más makrolid antibiotikumokkal szemben, mivel biztonságossági adatai a hosszú távú alkalmazásra, a napi egyszeri alkalmazásra, valamint a máj CYP3A izoenzimek gátlásának hiányára vonatkoznak. Az azitromicint biztonságossági profilja miatt előnyben részesíti a nem antibiotikum makrolid mTOR-gátlókkal szemben, mint például a rapamicin (szirolimusz, a transzplantátum kilökődésének kezelésére szolgál) és az everolimusz (rákellenes gyógyszer). Arra, hogy az azitromicin hasznára válik-e a szarkoidózisban szenvedő betegeknek, csak egy nagy, többközpontú klinikai vizsgálat adható meg véglegesen. A nyomozók által javasolt feltáró tanulmány célja, hogy elősegítse ezt a célt azáltal, hogy feltárja a mechanizmusokat és értékeli a lehetséges vér biomarkereket, valamint értékeli egy későbbi nagy klinikai vizsgálat megvalósíthatóságát.