Azytromycyna w leczeniu sarkoidozy płucnej (CAPS)

Przebieg choroby w sarkoidozie jest zmienny i trudny do przewidzenia. Może wystąpić samoistna poprawa, ale nawet wtedy często występują objawy przetrwałego zapalenia ziarniniakowego niskiego stopnia, a objawy powodujące niepełnosprawność, takie jak zmęczenie, mogą się utrzymywać. Pacjenci z łagodniejszą przewlekłą sarkoidozą mogą cierpieć na poważne objawy i niepełnosprawność, ale aktywne monitorowanie i opieka podtrzymująca to jedyne obecnie odpowiednie opcje postępowania. Nawrót choroby po remisji stanowi problem, ponieważ niektórzy pacjenci cierpią z powodu przewlekłego złego stanu zdrowia, postępującej choroby i zwłóknienia, co może prowadzić do niewydolności narządów i śmierci lub przeszczepu. Postępowanie jest dodatkowo skomplikowane, ponieważ niektórzy pacjenci z objawową, postępującą sarkoidozą mają duże obciążenie chorobą ziarniniakową, często atakującą płuca, podczas gdy inni pacjenci mają ograniczoną chorobę w niebezpiecznej lokalizacji, takiej jak serce lub układ nerwowy.

Wyleczenie nie jest realistyczną opcją, podczas gdy przyczyna (przyczyny) sarkoidozy pozostaje nieznana. W idealnym przypadku leczenie powinno mieć na celu zapobieganie lub spowolnienie postępu nieodwracalnego zwłóknienia i niewydolności narządów, zmniejszenie objawów i poprawę jakości życia. Dowody na to, że obecnie stosowane terapie osiągają te cele, są słabe, a ryzyko działań niepożądanych dotyczy pacjentów i może przewyższać postrzegane korzyści. Leczenie kortykosteroidami ma raczej charakter supresyjny niż leczniczy, a wytyczne zalecają co najmniej 1 rok leczenia pacjentów z postępującą chorobą. W badaniu sarkoidozy BTS długoterminowe kortykosteroidy podawane pacjentom z nieustępującą chorobą płuc po sześciomiesięcznej wstępnej obserwacji poprawiły czynność płuc i wygląd klatki piersiowej w niewielkim stopniu. Co ważne, wśród pacjentów, którym podawano wczesne sterydy z powodu dokuczliwych objawów, prawie połowa nadal przyjmowała sterydy 5 lat później. Jednak nie wiadomo, czy steroidy zapobiegają zwłóknieniu lub poprawiają klinicznie znaczące wyniki, które są ważne dla pacjentów w dłuższej perspektywie. Niepokojące jest to, że istnieją dowody na to, że wczesna terapia sterydami może sprzyjać późniejszej bardziej agresywnej chorobie. Skutki uboczne terapii sterydowej są często niepokojące i zniekształcające, a czasem poważne lub śmiertelne. Gdy sarkoidoza jest oporna na leczenie steroidami, immunomodulatory drugiego rzutu, takie jak metotreksat, azatiopryna lub mykofenolan, są powszechnie przepisywane na podstawie ich skuteczności w leczeniu chorób reumatycznych i są zalecane w wytycznych. W sarkoidozie najlepszym dowodem jest to, że oszczędzają sterydy (tj. pozwalają na zastosowanie mniejszej dawki kortykosteroidu). Podobnie jak w przypadku sterydów, nie wykazano długoterminowych korzyści, a toksyczne działanie na wątrobę i szpik kostny stanowi problem, co wymaga regularnych badań krwi.

Podczas gdy jednocząca przyczyna sarkoidozy pozostaje nieuchwytna, ustalono, że komórki zapalne, w tym limfocyty T, monocyty i makrofagi, ulegają hiperaktywacji w płucach i krwi obwodowej. Ostatnio, używając modeli mysich, wykazano, że przewlekła sygnalizacja przez kompleks mTOR 1 (mTORC1) w szlaku makrofagów powoduje powstawanie ziarniniaków przypominających sarkoidozę, które ściśle naśladują nieustępującą sarkoidozę u ludzi. mTOR (ssaczy/mechanistyczny cel rapamycyny) łączy czynniki wzrostu i dostępność aminokwasów z syntezą białek i wzrostem, proliferacją i różnicowaniem komórek. Aktywność mTOR i cele genowe korelujące z postępem sarkoidozy w biopsjach płuc sugerują potencjalną rolę celowania w mTOR w chorobach ludzi. Te zbiory danych wskazują na kluczową rolę szlaków mTOR i statusu metabolicznego makrofagów tkankowych w wyzwalaniu i napędzaniu patologii choroby.

Antybiotyk makrolidowy azytromycyna ma działanie immunomodulujące i przeciwbakteryjne, z których oba są prawdopodobnie korzystnymi właściwościami w sarkoidozie. Wiele badań wykazało, że bakterie wyzwalają sarkoidozę i chociaż brakuje przekonujących dowodów wskazujących na konkretny organizm, poprawę sarkoidozy opisano w badaniach kombinacji antybiotyków, które obejmowały azytromycynę. Korzystne właściwości immunomodulacyjne makrolidów ujawniły się w leczeniu azjatyckiego rozlanego zapalenia oskrzelików, gdzie wykazano zmniejszoną produkcję cytokin zapalnych w kilku typach komórek. Ostatnio ustalono, że azytromycyna bezpośrednio hamuje aktywność mTOR w podgrupie limfocytów T (komórki T CD4+).

Pacjenci z sarkoidozą płuc wymagają opcji leczenia, które skutecznie modulują aktywność choroby, zmniejszają ryzyko progresji choroby oraz poprawiają objawy i jakość życia, z akceptowalnym profilem działań niepożądanych. Azytromycyna jest tanim, łatwo dostępnym lekiem generycznym. Wykazano, że długotrwałe leczenie azytromycyną jest bezpieczne w innych przewlekłych chorobach płuc. Azytromycyna jest lepsza niż inne antybiotyki makrolidowe ze względu na dane dotyczące bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu, podawaniu raz dziennie i braku hamowania izoenzymów wątrobowych CYP3A. Profil bezpieczeństwa azytromycyny sprawia, że ​​jest ona lepsza niż nieantybiotykowe makrolidowe inhibitory mTOR, takie jak rapamycyna (syrolimus, stosowany w leczeniu odrzucenia przeszczepu)) i ewerolimus (lek przeciwnowotworowy). Na to, czy azytromycyna przyniesie korzyści pacjentom z sarkoidozą, można ostatecznie odpowiedzieć dopiero w dużym wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badacze zaproponowali badanie eksploracyjne, które ma ułatwić osiągnięcie tego celu poprzez zbadanie mechanizmów i ocenę potencjalnych biomarkerów krwi oraz ocenę wykonalności późniejszego dużego badania klinicznego.