Азитромицин для лечения легочного саркоидоза (CAPS)

Поведение болезни при саркоидозе изменчиво и трудно предсказуемо. Может произойти спонтанное улучшение, но даже в этом случае распространены признаки персистирующего гранулематозного воспаления низкой степени, и могут сохраняться инвалидизирующие симптомы, такие как утомляемость. Пациенты с более легким хроническим саркоидозом могут страдать от значительных симптомов и инвалидности, но активный мониторинг и поддерживающая терапия - единственные подходящие варианты лечения. Рецидив после ремиссии является проблемой, поскольку некоторые пациенты страдают от хронического заболевания, прогрессирующего заболевания и фиброза, что может привести к недостаточности органов и смерти или трансплантации. Ведение также осложняется тем, что некоторые пациенты с симптоматическим, прогрессирующим саркоидозом имеют большое количество гранулематозной болезни, часто поражающей легкие, в то время как другие пациенты имеют ограниченную болезнь в опасных местах, таких как сердце или нервная система.

Лечение не является реалистичным вариантом, пока причины саркоидоза остаются неизвестными. В идеале лечение должно быть направлено на предотвращение или замедление прогрессирования необратимого фиброза и органной недостаточности, уменьшение симптомов и улучшение качества жизни. Доказательства того, что используемые в настоящее время методы лечения достигают этих целей, слабы, а риск побочных эффектов беспокоит пациентов и может перевешивать предполагаемую пользу. Лечение кортикостероидами носит скорее подавляющий, чем лечебный характер, и руководства рекомендуют терапию не менее 1 года для пациентов с прогрессирующим заболеванием. В исследовании саркоидоза BTS, длительные кортикостероиды, назначенные пациентам с неразрешающимся заболеванием легких после шестимесячного первоначального наблюдения, немного улучшили функцию легких и рентгенограмму грудной клетки. Важно отметить, что из пациентов, которым назначали стероиды для лечения неприятных симптомов, почти половина продолжала принимать стероиды и через 5 лет. Тем не менее неизвестно, предотвращают ли стероиды фиброз или улучшают клинически значимые результаты, которые важны для пациентов в долгосрочной перспективе. К сожалению, есть доказательства того, что ранняя стероидная терапия может впоследствии способствовать более агрессивному заболеванию. Побочные эффекты стероидной терапии часто неприятны и уродливы, а иногда серьезны или смертельны. Когда саркоидоз рефрактерен к стероидному лечению, обычно назначают иммуномодуляторы второй линии, такие как метотрексат, азатиоприн или микофенолат, на основании их эффективности при лечении ревматических заболеваний, и они рекомендуются в руководствах. При саркоидозе лучшим доказательством является то, что они экономят стероиды (т.е. позволяют использовать более низкие дозы кортикостероидов). Как и в случае со стероидами, долгосрочные преимущества не были продемонстрированы, а токсичность для печени и костного мозга вызывает беспокойство, что требует регулярного анализа крови.

В то время как общая причина саркоидоза остается неясной, было установлено, что воспалительные клетки, включая Т-лимфоциты, моноциты и макрофаги, становятся гиперактивированными в легких и периферической крови. Недавно, используя мышиные модели, было показано, что хроническая передача сигналов через комплекс mTOR 1 (mTORC1) в пути макрофагов приводит к образованию саркоидноподобных гранулем, которые очень похожи на неразрешающийся саркоидоз у людей. mTOR (млекопитающие/механистическая мишень рапамицина) связывает факторы роста и доступность аминокислот с синтезом белка и ростом, пролиферацией и дифференцировкой клеток. Активность mTOR и гены-мишени, коррелирующие с прогрессированием саркоидоза в биоптатах легкого, указывают на потенциальную роль воздействия на mTOR при заболеваниях человека. Эти наборы данных указывают на ключевую роль путей mTOR и метаболического статуса тканевых макрофагов в инициировании и развитии патологии заболевания.

Макролидный антибиотик азитромицин обладает иммуномодулирующим и антибактериальным действием, оба из которых являются вероятными полезными свойствами при саркоидозе. Многие исследования предполагают, что бактерии являются триггерами саркоидоза, и, хотя убедительные доказательства участия конкретного организма отсутствуют, улучшения при саркоидозе были описаны в исследованиях комбинаций антибиотиков, включавших азитромицин. Положительные иммуномодулирующие свойства макролидов проявились при лечении азиатского диффузного панбронхиолита, где было продемонстрировано снижение продукции воспалительных цитокинов в некоторых типах клеток. Недавно было установлено, что азитромицин непосредственно подавляет активность mTOR в субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4+ Т-клетки).

Пациенты с легочным саркоидозом нуждаются в вариантах лечения, которые эффективно модулируют активность болезни, снижают риск ее прогрессирования и улучшают симптомы и качество жизни с приемлемым профилем побочных эффектов. Азитромицин является дешевым, легкодоступным дженериком. Было показано, что длительное лечение азитромицином безопасно при других хронических заболеваниях легких. Азитромицин предпочтительнее других макролидных антибиотиков из-за данных о его безопасности при длительном применении, приеме один раз в день и отсутствии ингибирования изоферментов CYP3A печени. Профиль безопасности азитромицина делает его предпочтительным по сравнению с неантибиотическими макролидными ингибиторами mTOR, такими как рапамицин (сиролимус, используемый для лечения отторжения трансплантата)) и эверолимус (противораковый препарат). Поможет ли азитромицин помочь пациентам с саркоидозом, можно окончательно ответить только в большом многоцентровом клиническом исследовании. Исследователи предложили предварительное исследование, направленное на облегчение этой цели путем изучения механизмов и оценки потенциальных биомаркеров крови, а также оценки возможности последующего крупного клинического испытания.