Azitromicina um tratamento para sarcoidose pulmonar (CAPS)

O comportamento da doença na sarcoidose é variável e difícil de prever. Pode ocorrer melhora espontânea, mas mesmo assim é comum a evidência de inflamação granulomatosa persistente de baixo grau e sintomas incapacitantes, como fadiga, podem persistir. Pacientes com sarcoidose crônica mais leve podem sofrer sintomas significativos e incapacidade, mas monitoramento ativo e cuidados de suporte são as únicas opções de tratamento atualmente adequadas. A recorrência após a remissão é um problema, com alguns pacientes sofrendo de doença crônica, doença progressiva e fibrose, levando potencialmente à falência de órgãos e morte ou transplante. O manejo é ainda mais complicado porque alguns pacientes com sarcoidose progressiva sintomática têm uma alta carga de doença granulomatosa, muitas vezes afetando os pulmões, enquanto outros pacientes têm doença limitada em um local perigoso, como o coração ou o sistema nervoso.

A cura não é uma opção realista enquanto a(s) causa(s) da sarcoidose permanece(m) desconhecida(s). Idealmente, o tratamento deve ter como objetivo prevenir ou retardar a progressão para fibrose irreversível e falência de órgãos, reduzindo os sintomas e melhorando a qualidade de vida. A evidência de que os tratamentos atualmente usados ​​atingem esses objetivos é fraca, e o risco de efeitos adversos é preocupante para os pacientes e pode superar os benefícios percebidos. O tratamento com corticosteroides é mais supressivo do que curativo, e as diretrizes recomendam pelo menos 1 ano de terapia para pacientes com doença progressiva. No estudo de sarcoidose BTS, corticosteróides de longo prazo administrados a pacientes com doença pulmonar sem resolução após observação inicial de seis meses melhoraram a função pulmonar e as aparências de radiografia de tórax em uma pequena quantidade. É importante ressaltar que dos pacientes que receberam esteróides precocemente para sintomas problemáticos, quase metade ainda estava tomando esteróides 5 anos depois. No entanto, não se sabe se os esteróides previnem a fibrose ou melhoram os resultados clinicamente significativos que são importantes para os pacientes a longo prazo. O preocupante é que há evidências de que a terapia precoce com esteróides pode promover uma doença mais agressiva posteriormente. Os efeitos colaterais da terapia com esteróides são muitas vezes angustiantes e desfigurantes e, às vezes, graves ou fatais. Quando a sarcoidose é refratária ao tratamento com esteróides, imunomoduladores de segunda linha, como metotrexato, azatioprina ou micofenolato, são comumente prescritos com base em sua eficácia no tratamento de doenças reumáticas e são recomendados nas diretrizes. Na sarcoidose, a melhor evidência é que eles são poupadores de esteroides (i.e. permitir a utilização de uma dose mais baixa de corticosteróide). Tal como acontece com os esteróides, os benefícios a longo prazo não foram demonstrados e a toxicidade hepática e da medula óssea é uma preocupação, exigindo exames de sangue regulares.

Embora uma causa unificadora da sarcoidose permaneça indefinida, foi estabelecido que as células inflamatórias, incluindo linfócitos T, monócitos e macrófagos, tornam-se hiperativadas nos pulmões e no sangue periférico. Recentemente, usando modelos de camundongos, foi demonstrado que a sinalização crônica através do complexo mTOR 1 (mTORC1) na via dos macrófagos leva à formação de granulomas semelhantes a sarcoides que imitam de perto a sarcoidose sem resolução em humanos. mTOR (alvo mamífero/mecanicista da rapamicina) liga fatores de crescimento e disponibilidade de aminoácidos à síntese de proteínas e crescimento, proliferação e diferenciação celular. A atividade de mTOR e os alvos gênicos correlacionados com a progressão da sarcoidose em biópsias pulmonares implicaram um papel potencial para o direcionamento de mTOR em doenças humanas. Esses conjuntos de dados indicam um papel fundamental para as vias mTOR e o estado metabólico dos macrófagos teciduais no desencadeamento e condução da patologia da doença.

O antibiótico macrólido azitromicina é imunomodulador e antibacteriano, ambas propriedades benéficas plausíveis na sarcoidose. Muitos estudos implicaram bactérias como desencadeantes da sarcoidose e, embora faltem evidências convincentes que impliquem um organismo específico, foram descritas melhorias na sarcoidose em estudos de combinação de antibióticos que incluíram azitromicina. As propriedades imunomoduladoras benéficas dos macrolídeos tornaram-se aparentes no tratamento da panbronquiolite difusa asiática, onde foi demonstrada a produção reduzida de citocinas inflamatórias em vários tipos de células. Recentemente, foi determinado que a azitromicina suprime diretamente a atividade mTOR em um subconjunto de linfócitos T (células T CD4+).

Os pacientes com sarcoidose pulmonar precisam de opções de tratamento que modulam efetivamente a atividade da doença, reduzem o risco de progressão da doença e melhoram os sintomas e a qualidade de vida, com um perfil aceitável de efeitos colaterais. A azitromicina é um medicamento genérico barato e prontamente disponível. O tratamento prolongado com azitromicina demonstrou ser seguro em outras doenças pulmonares crônicas. A azitromicina é preferível a outros antibióticos macrolídeos por causa de seus dados de segurança para uso prolongado, administração única diária e falta de inibição das isoenzimas CYP3A hepáticas. O perfil de segurança da azitromicina a torna preferível aos inibidores macrólidos não antibióticos de mTOR, como a rapamicina (sirolimus, usado para tratar a rejeição de transplantes)) e everolimus (um medicamento anticancerígeno). Se a azitromicina beneficiará pacientes com sarcoidose só pode ser respondido definitivamente por um grande ensaio clínico multicêntrico. O estudo exploratório proposto pelos investigadores visa facilitar esse objetivo, explorando mecanismos e avaliando potenciais biomarcadores sanguíneos e avaliando a viabilidade de um grande ensaio clínico subsequente.