阿奇霉素治疗肺结节病 (CAPS)

结节病的疾病行为多变且难以预测。 可能会自发改善，但即使如此，持续性低度肉芽肿性炎症的证据也很常见，并且疲劳等致残症状可能会持续存在。 较轻的慢性结节病患者可能会出现明显的症状和残疾，但积极监测和支持治疗是目前唯一合适的管理方案。 缓解后的复发是一个问题，一些患者患有慢性疾病、进行性疾病和纤维化，可能导致器官衰竭和死亡或移植。 管理更加复杂，因为一些有症状、进行性结节病的患者有很高的肉芽肿性疾病负担，通常会影响肺部，而其他患者的疾病仅限于危险部位，如心脏或神经系统。

治愈不是一个现实的选择，而结节病的病因仍然未知。 理想情况下，治疗应旨在预防或减缓不可逆纤维化和器官衰竭的进展，减轻症状并改善生活质量。 目前使用的治疗方法实现这些目标的证据很薄弱，不良反应的风险对患者来说是令人担忧的，并且可能超过感知到的好处。 皮质类固醇治疗是抑制性的而不是治愈性的，指南建议对疾病进展的患者进行至少 1 年的治疗。 在 BTS 结节病研究中，经过 6 个月的初始观察后，长期给予未消退的肺部疾病患者皮质类固醇可少量改善肺功能和胸部 X 光表现。 重要的是，在因麻烦的症状而早期服用类固醇的患者中，几乎一半在 5 年后仍在服用类固醇。 然而，从长远来看，类固醇是否能预防纤维化或改善对患者重要的具有临床意义的结果尚不清楚。 令人担忧的是，有证据表明早期类固醇治疗可能会在以后促进更具侵袭性的疾病。 类固醇疗法的副作用通常令人痛苦和毁容，有时甚至是严重的或致命的。 当类固醇治疗对结节病无效时，二线免疫调节剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯通常根据其治疗风湿性疾病的疗效开处方，并在指南中推荐。 在结节病中，最好的证据是它们不使用类固醇（即 允许使用较低剂量的皮质类固醇）。 与类固醇一样，长期益处尚未得到证实，肝脏和骨髓毒性是一个问题，需要定期进行血液检测。

虽然结节病的统一原因仍然难以捉摸，但已经确定包括 T 淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞在内的炎症细胞在肺和外周血中变得过度活跃。 最近，使用小鼠模型表明，通过巨噬细胞通路中的 mTOR 复合物 1 (mTORC1) 的慢性信号转导驱动类肉瘤样肉芽肿的形成，这种肉芽肿与人类的非消退性肉瘤病非常相似。 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物/机制靶标）将生长因子和氨基酸的可用性与蛋白质合成和细胞生长、增殖和分化联系起来。 肺活检中与结节病进展相关的 mTOR 活性和基因靶标暗示了靶向 mTOR 在人类疾病中的潜在作用。 这些数据集表明 mTOR 通路和组织巨噬细胞的代谢状态在触发和驱动疾病病理学中的关键作用。

大环内酯类抗生素阿奇霉素具有免疫调节和抗菌作用，这两者似乎对结节病有益。 许多研究表明细菌是结节病的诱因，虽然缺乏令人信服的证据表明特定生物体，但在包括阿奇霉素在内的抗生素联合研究中已经描述了结节病的改善。 大环内酯类药物的有益免疫调节特性在亚洲弥漫性全细支气管炎的治疗中变得明显，其中证明了几种细胞类型中炎性细胞因子的产生减少。 最近，已确定阿奇霉素直接抑制 T 淋巴细胞（CD4+ T 细胞）亚群中的 mTOR 活性。

肺结节病患者需要能够有效调节疾病活动、降低疾病进展风险、改善症状和生活质量且副作用可接受的治疗方案。 阿奇霉素是一种廉价、容易获得的仿制药。 阿奇霉素的长期治疗已被证明对其他慢性肺部疾病是安全的。 阿奇霉素优于其他大环内酯类抗生素，因为其长期使用的安全数据、每日一次给药以及对肝脏 CYP3A 同工酶没有抑制作用。 阿奇霉素的安全性使其优于非抗生素大环内酯类 mTOR 抑制剂，例如雷帕霉素（西罗莫司，用于治疗移植排斥反应）和依维莫司（一种抗癌药物）。 阿奇霉素是否会使结节病患者受益，只能通过大型多中心临床试验才能明确回答。 研究人员提出的探索性研究旨在通过探索机制和评估潜在的血液生物标志物以及评估后续大型临床试验的可行性来促进这一目标。