Atsitromysiini on keuhkosarkoidoosin hoito (CAPS)

Taudin käyttäytyminen sarkoidoosissa on vaihtelevaa ja vaikeasti ennustettavaa. Spontaania paranemista voi tapahtua, mutta silloinkin merkkejä jatkuvasta matala-asteisesta granulomatoottisesta tulehduksesta on yleistä, ja vammauttavat oireet, kuten väsymys, voivat jatkua. Lievempää kroonista sarkoidoosia sairastavilla potilailla voi olla merkittäviä oireita ja vammaisuutta, mutta aktiivinen seuranta ja tukihoito ovat tällä hetkellä ainoat sopivat hoitovaihtoehdot. Remission jälkeinen uusiutuminen on ongelma, sillä jotkut potilaat kärsivät kroonisesta sairaudesta, etenevästä sairaudesta ja fibroosista, mikä saattaa johtaa elimen vajaatoimintaan ja kuolemaan tai elinsiirtoon. Hoito on edelleen monimutkaista, koska joillakin potilailla, joilla on oireinen, progressiivinen sarkoidoosi, on suuri granulomatoottinen sairaus, joka usein vaikuttaa keuhkoihin, kun taas toisilla potilailla on rajoitettu sairaus vaarallisessa paikassa, kuten sydämessä tai hermostossa.

Parannuskeino ei ole realistinen vaihtoehto, vaikka sarkoidoosin syy (syyt) jää tuntemattomaksi. Ihannetapauksessa hoidon tulisi pyrkiä estämään tai hidastamaan etenemistä peruuttamattomaksi fibroosiksi ja elinten vajaatoiminnaksi, vähentämään oireita ja parantamaan elämänlaatua. Näyttö siitä, että tällä hetkellä käytetyillä hoidoilla saavutetaan nämä tavoitteet, on heikko, ja haittavaikutusten riski on potilaiden kannalta huolestuttava ja voi olla suurempi kuin havaitut hyödyt. Kortikosteroidihoito on pikemminkin suppressoivaa kuin parantavaa, ja ohjeissa suositellaan vähintään yhden vuoden hoitoa potilaille, joilla on etenevä sairaus. BTS-sarkoidoositutkimuksessa pitkäaikaiset kortikosteroidit, joita annettiin potilaille, joilla oli parantumaton keuhkosairaus kuuden kuukauden alustavan havainnoinnin jälkeen, paransivat keuhkojen toimintaa ja keuhkojen röntgenkuvia hieman. Tärkeää on, että potilaista, joille annettiin varhaisessa vaiheessa steroideja vaikeiden oireiden vuoksi, lähes puolet käytti steroideja vielä viisi vuotta myöhemmin. Silti ei tiedetä, estävätkö steroidit fibroosia vai parantavatko kliinisesti merkittäviä tuloksia, jotka ovat tärkeitä potilaille pitkällä aikavälillä. On huolestuttavaa, että on olemassa todisteita siitä, että varhainen steroidihoito voi edistää aggressiivisempaa sairautta myöhemmin. Steroidihoidon sivuvaikutukset ovat usein ahdistavia ja vääristäviä, ja joskus vakavia tai kohtalokkaita. Kun sarkoidoosi ei kestä steroidihoitoa, toisen linjan immunomodulaattoreita, kuten metotreksaattia, atsatiopriinia tai mykofenolaattia, määrätään yleisesti ottaen huomioon niiden tehokkuus reumaattisten sairauksien hoidossa, ja niitä suositellaan ohjeissa. Sarkoidoosissa paras todiste on, että ne säästävät steroideja (esim. sallia pienemmän kortikosteroidiannoksen käytön). Kuten steroidien kanssa, pitkäaikaista hyötyä ei ole osoitettu, ja maksan ja luuytimen toksisuus on huolenaihe, mikä vaatii säännöllistä verikokeita.

Vaikka sarkoidoosin yhdistävä syy on edelleen vaikeasti havaittavissa, on osoitettu, että tulehdussolut, mukaan lukien T-lymfosyytit, monosyytit ja makrofagit, yliaktivoituvat keuhkoissa ja ääreisveressä. Hiirimalleilla on äskettäin osoitettu, että krooninen signalointi mTOR-kompleksin 1 (mTORC1) kautta makrofagireitissä ajaa sarkoidin kaltaisten granuloomien muodostumista, jotka jäljittelevät läheisesti ei-resoroituvaa sarkoidoosia ihmisillä. mTOR (nisäkäs/rapamysiinin mekaaninen kohde) yhdistää kasvutekijät ja aminohappojen saatavuuden proteiinisynteesiin ja solujen kasvuun, lisääntymiseen ja erilaistumiseen. mTOR-aktiivisuus ja geenikohteet, jotka korreloivat sarkoidoosin etenemiseen keuhkobiopsioissa, ovat vaikuttaneet mahdolliseen rooliin mTOR:n kohdentamisessa ihmisen sairauksissa. Nämä tietojoukot osoittavat mTOR-polkujen ja kudosmakrofagien metabolisen tilan keskeisen roolin sairauden patologian käynnistämisessä ja ohjauksessa.

Makrolidiantibiootti atsitromysiini on immunomoduloiva ja antibakteerinen, jotka molemmat ovat uskottavia hyödyllisiä ominaisuuksia sarkoidoosissa. Monissa tutkimuksissa on viitattu bakteereihin sarkoidoosin laukaisijoina, ja vaikka vakuuttavaa näyttöä tietyn organismin osallisuudesta puuttuu, sarkoidoosin parannuksia on kuvattu antibioottien yhdistelmätutkimuksissa, joihin sisältyi atsitromysiini. Makrolidien hyödylliset immunomoduloivat ominaisuudet tulivat ilmi aasialaisen diffuusin panbronkioliitin hoidossa, jossa osoitettiin vähentynyt tulehduksellinen sytokiinituotanto useissa solutyypeissä. Äskettäin on määritetty, että atsitromysiini suppressoi suoraan mTOR-aktiivisuutta T-lymfosyyttien alajoukossa (CD4+ T-solut).

Potilaat, joilla on keuhkosarkoidoosi, tarvitsevat hoitovaihtoehtoja, jotka säätelevät tehokkaasti taudin aktiivisuutta, vähentävät taudin etenemisen riskiä ja parantavat oireita ja elämänlaatua hyväksyttävällä sivuvaikutusprofiililla. Atsitromysiini on halpa, helposti saatavilla oleva geneerinen lääke. Pitkäaikainen atsitromysiinihoito on osoittautunut turvalliseksi muissa kroonisissa keuhkosairauksissa. Atsitromysiini on parempi kuin muut makrolidiantibiootit, koska sen turvallisuustiedot ovat pitkäaikaista käyttöä, kerran vuorokaudessa annettavaa antoa ja maksan CYP3A-isoentsyymien eston puute. Atsitromysiinin turvallisuusprofiili tekee siitä paremman kuin antibioottiset makrolidi-mTOR-estäjät, kuten rapamysiini (sirolimuusi, jota käytetään siirteen hylkimisreaktion hoitoon) ja everolimuusi (syöpälääke). Siitä, onko atsitromysiinistä hyötyä sarkoidoosipotilaille, voidaan antaa lopullinen vastaus vain laajalla monikeskustutkimuksella. Tutkijoiden ehdottama tutkiva tutkimus pyrkii edistämään tätä tavoitetta tutkimalla mekanismeja ja arvioimalla mahdollisia veren biomarkkereita ja arvioimalla myöhemmän laajan kliinisen tutkimuksen toteutettavuutta.