Azitromycine een behandeling voor pulmonale sarcoïdose (CAPS)

Ziektegedrag bij sarcoïdose is variabel en moeilijk te voorspellen. Spontane verbetering kan optreden, maar zelfs dan is er vaak sprake van aanhoudende laaggradige granulomateuze ontsteking en kunnen invaliderende symptomen zoals vermoeidheid aanhouden. Patiënten met mildere chronische sarcoïdose kunnen significante symptomen en handicaps hebben, maar actieve monitoring en ondersteunende zorg zijn momenteel de enige geschikte behandelingsopties. Herhaling na remissie is een probleem, waarbij sommige patiënten lijden aan een chronische slechte gezondheid, progressieve ziekte en fibrose, wat mogelijk kan leiden tot orgaanfalen en overlijden of transplantatie. De behandeling wordt verder gecompliceerd omdat sommige patiënten met symptomatische, progressieve sarcoïdose een hoge granulomateuze ziekte hebben, die vaak de longen aantast, terwijl andere patiënten een beperkte ziekte hebben op een gevaarlijke locatie zoals het hart of het zenuwstelsel.

Genezing is geen realistische optie zolang de oorzaak(en) van sarcoïdose onbekend blijven. Idealiter zou de behandeling gericht moeten zijn op het voorkomen of vertragen van de progressie naar onomkeerbare fibrose en orgaanfalen, het verminderen van de symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Het bewijs dat de momenteel gebruikte behandelingen deze doelen bereiken, is zwak, en het risico op nadelige effecten is zorgwekkend voor patiënten en kan opwegen tegen de waargenomen voordelen. Behandeling met corticosteroïden is eerder onderdrukkend dan genezend, en richtlijnen bevelen ten minste 1 jaar therapie aan voor patiënten met progressieve ziekte. In het BTS-sarcoïdose-onderzoek verbeterden langdurige corticosteroïden die na zes maanden eerste observatie werden gegeven aan patiënten met een niet-opgeloste longziekte de longfunctie en het uiterlijk van de röntgenfoto van de borst met een kleine hoeveelheid. Belangrijk is dat van de patiënten die vroege steroïden kregen voor lastige symptomen, bijna de helft 5 jaar later nog steeds steroïden gebruikte. Maar of steroïden fibrose voorkomen of klinisch relevante resultaten verbeteren die op de langere termijn belangrijk zijn voor patiënten, is onbekend. Het is zorgwekkend dat er aanwijzingen zijn dat een vroege therapie met corticosteroïden later een agressievere ziekte kan bevorderen. Bijwerkingen van therapie met corticosteroïden zijn vaak schrijnend en ontsierend, en soms ernstig of fataal. Wanneer sarcoïdose ongevoelig is voor behandeling met steroïden, worden tweedelijns immunomodulatoren zoals methotrexaat, azathioprine of mycofenolaat vaak voorgeschreven op basis van hun werkzaamheid bij de behandeling van reumatische aandoeningen, en worden ze aanbevolen in richtlijnen. Bij sarcoïdose is het beste bewijs dat ze steroïdsparend zijn (d.w.z. toestaan ​​dat een lagere dosis corticosteroïden wordt gebruikt). Net als bij steroïden zijn er geen voordelen op de lange termijn aangetoond en is lever- en beenmergtoxiciteit een punt van zorg, waarvoor regelmatig bloedonderzoek nodig is.

Hoewel een verenigende oorzaak van sarcoïdose ongrijpbaar blijft, is vastgesteld dat ontstekingscellen, waaronder T-lymfocyten, monocyten en macrofagen, hyperactief worden in de longen en het perifere bloed. Onlangs is met behulp van muismodellen aangetoond dat chronische signalering via het mTOR-complex 1 (mTORC1) in de macrofagenroute de vorming van sarcoïde-achtige granulomen stimuleert die niet-oplossende sarcoïdose bij mensen sterk nabootsen. mTOR (zoogdier/mechanistisch doelwit van rapamycine) koppelt groeifactoren en beschikbaarheid van aminozuren aan eiwitsynthese en celgroei, proliferatie en differentiatie. mTOR-activiteit en gendoelen die correleren met de progressie van sarcoïdose in longbiopten hebben een potentiële rol geïmpliceerd voor het richten op mTOR bij ziekten bij de mens. Deze datasets wijzen op een sleutelrol voor mTOR-routes en de metabolische status van weefselmacrofagen bij het triggeren en aansturen van ziektepathologie.

Het macrolide-antibioticum azithromycine is immunomodulerend en antibacterieel, beide plausibele gunstige eigenschappen bij sarcoïdose. In veel onderzoeken zijn bacteriën betrokken als triggers voor sarcoïdose, en hoewel er geen overtuigend bewijs is dat een specifiek organisme betrokken is, zijn verbeteringen in sarcoïdose beschreven in onderzoeken naar combinaties van antibiotica, waaronder azithromycine. Gunstige immunomodulerende eigenschappen van macroliden werden duidelijk bij de behandeling van Aziatische diffuse panbronchiolitis, waarbij verminderde inflammatoire cytokineproductie in verschillende celtypen werd aangetoond. Onlangs is vastgesteld dat azithromycine de mTOR-activiteit direct onderdrukt in een subset van T-lymfocyten (CD4+ T-cellen).

Patiënten met pulmonale sarcoïdose hebben behandelingsopties nodig die de ziekteactiviteit effectief moduleren, het risico op ziekteprogressie verminderen en de symptomen en kwaliteit van leven verbeteren, met een acceptabel bijwerkingenprofiel. Azithromycin is een goedkoop, gemakkelijk verkrijgbaar generiek geneesmiddel. Langdurige behandeling met azithromycine is veilig gebleken bij andere chronische longziekten. Azithromycine verdient de voorkeur boven andere macrolide-antibiotica vanwege de veiligheidsgegevens voor langdurig gebruik, eenmaal daagse toediening en het ontbreken van remming van CYP3A-iso-enzymen in de lever. Vanwege het veiligheidsprofiel van azithromycine verdient het de voorkeur boven niet-antibiotische macrolide mTOR-remmers zoals rapamycine (sirolimus, gebruikt om afstoting van transplantaten te behandelen) en everolimus (een geneesmiddel tegen kanker). Of azithromycine patiënten met sarcoïdose ten goede zal komen, kan alleen definitief worden beantwoord door een grote klinische studie in meerdere centra. De door de onderzoekers voorgestelde verkennende studie heeft tot doel dit doel te vergemakkelijken door mechanismen te onderzoeken en potentiële bloedbiomarkers te evalueren, en de haalbaarheid van een volgende grote klinische proef te beoordelen.