Azithromycin en behandling for pulmonal sarkoidose (CAPS)

Sygdomsadfærd i sarkoidose er variabel og svær at forudsige. Spontan bedring kan forekomme, men selv da er tegn på vedvarende lavgradig granulomatøs inflammation almindelig, og invaliderende symptomer såsom træthed kan fortsætte. Patienter med mildere kronisk sarkoidose kan lide af betydelige symptomer og handicap, men aktiv overvågning og støttende behandling er de eneste egnede behandlingsmuligheder i øjeblikket. Tilbagefald efter remission er et problem, hvor nogle patienter lider af kronisk dårligt helbred, progressiv sygdom og fibrose, hvilket potentielt kan føre til organsvigt og død eller transplantation. Behandlingen er yderligere kompliceret, fordi nogle patienter med symptomatisk, progressiv sarkoidose har en høj byrde af granulomatøs sygdom, som ofte påvirker lungerne, mens andre patienter har begrænset sygdom på et farligt sted, såsom hjertet eller nervesystemet.

Helbredelse er ikke en realistisk mulighed, mens årsagen/årsagerne til sarkoidose forbliver ukendte. Ideelt set bør behandlingen være rettet mod at forhindre eller bremse progression til irreversibel fibrose og organsvigt, reducere symptomer og forbedre livskvaliteten. Evidensen for, at aktuelt anvendte behandlinger opnår disse mål, er svage, og risikoen for bivirkninger er bekymrende for patienterne og kan opveje de opfattede fordele. Behandling med kortikosteroider er suppressiv snarere end helbredende, og retningslinjer anbefaler mindst 1 års behandling til patienter med progressiv sygdom. I BTS-sarkoidose-undersøgelsen forbedrede langtidskortikosteroider givet til patienter med ikke-afhjælpende lungesygdom efter seks måneders første observation lungefunktionen og røntgenbilledet af thorax med en lille mængde. Det er vigtigt, at af de patienter, der fik tidlige steroider for generende symptomer, tog næsten halvdelen stadig steroider 5 år senere. Men om steroider forhindrer fibrose eller forbedrer klinisk meningsfulde resultater, der er vigtige for patienter på længere sigt, er ukendt. Bekymrende nok er der tegn på, at tidlig steroidbehandling kan fremme mere aggressiv sygdom senere. Bivirkninger af steroidbehandling er ofte foruroligende og skæmmende, og nogle gange alvorlige eller dødelige. Når sarkoidose er refraktær over for steroidbehandling, ordineres sekundære immunmodulatorer såsom methotrexat, azathioprin eller mycophenolat almindeligvis baseret på deres effektivitet til behandling af reumatiske sygdomme og anbefales i retningslinjerne. Ved sarkoidose er det bedste bevis, at de er steroidbesparende (dvs. tillade en lavere dosis kortikosteroid at blive brugt). Som med steroider er langsigtede fordele ikke blevet påvist, og lever- og knoglemarvstoksicitet er et problem, hvilket kræver regelmæssige blodprøver.

Mens en samlende årsag til sarkoidose forbliver uhåndgribelig, er det blevet fastslået, at inflammatoriske celler inklusive T-lymfocytter, monocytter og makrofager bliver hyperaktiverede i lungerne og perifert blod. For nylig er det ved hjælp af musemodeller blevet vist, at kronisk signalering gennem mTOR-komplekset 1 (mTORC1) i makrofager-vejen driver dannelsen af ​​sarcoid-lignende granulomer, der tæt efterligner ikke-opløsende sarkoidose hos mennesker. mTOR (pattedyr/mekanistisk mål for rapamycin) forbinder vækstfaktorer og tilgængelighed af aminosyrer til proteinsyntese og cellevækst, proliferation og differentiering. mTOR-aktivitet og genmål, der korrelerer med sarkoidoseprogression i lungebiopsier, har impliceret en potentiel rolle for målretning af mTOR i human sygdom. Disse datasæt angiver en nøglerolle for mTOR-veje og den metaboliske status af vævsmakrofager i at udløse og drive sygdomspatologi.

Makrolidantibiotikumet azithromycin er immunmodulerende og antibakterielt, som begge er plausible gavnlige egenskaber ved sarkoidose. Mange undersøgelser har impliceret bakterier som triggere for sarkoidose, og selvom der mangler overbevisende beviser, der implicerer en specifik organisme, er forbedringer i sarkoidose blevet beskrevet i antibiotikakombinationsundersøgelser, der inkluderede azithromycin. Fordelagtige immunmodulerende egenskaber af makrolider blev tydelige i behandlingen af ​​asiatisk diffus panbronchiolitis, hvor reduceret inflammatorisk cytokinproduktion i flere celletyper blev påvist. For nylig er det blevet fastslået, at azithromycin direkte undertrykker mTOR-aktivitet i en undergruppe af T-lymfocytter (CD4+ T-celler).

Patienter med pulmonal sarkoidose har brug for behandlingsmuligheder, der effektivt modulerer sygdomsaktivitet, reducerer risikoen for sygdomsprogression og forbedrer symptomer og livskvalitet med en acceptabel bivirkningsprofil. Azithromycin er et billigt, let tilgængeligt generisk lægemiddel. Langtidsbehandling med azithromycin har vist sig at være sikker ved andre kroniske lungesygdomme. Azithromycin er at foretrække frem for andre makrolidantibiotika på grund af dets sikkerhedsdata til langtidsbrug, én gang daglig administration og manglende hæmning af leverens CYP3A-isoenzymer. Sikkerhedsprofilen af ​​azithromycin gør det at foretrække frem for ikke-antibiotiske makrolid-mTOR-hæmmere såsom rapamycin (sirolimus, bruges til at behandle transplantatafstødning)) og everolimus (et anti-cancer-lægemiddel). Hvorvidt azithromycin vil gavne patienter med sarkoidose, kan kun besvares endegyldigt af et stort multicenter klinisk forsøg. Efterforskerne foreslår en eksplorativ undersøgelse har til formål at lette dette mål ved at udforske mekanismer og evaluere potentielle blodbiomarkører og vurdere gennemførligheden af ​​et efterfølgende stort klinisk forsøg.