Azitromycin en behandling for pulmonal sarkoidose (CAPS)

Sykdomsatferd ved sarkoidose er variabel og vanskelig å forutsi. Spontan bedring kan forekomme, men selv da er tegn på vedvarende lavgradig granulomatøs betennelse vanlig, og invalidiserende symptomer som tretthet kan vedvare. Pasienter med mildere kronisk sarkoidose kan lide av betydelige symptomer og funksjonshemming, men aktiv overvåking og støttebehandling er de eneste egnede behandlingsalternativene. Tilbakefall etter remisjon er et problem, med noen pasienter som lider av kronisk dårlig helse, progressiv sykdom og fibrose, som potensielt kan føre til organsvikt og død eller transplantasjon. Behandlingen er ytterligere komplisert fordi noen pasienter med symptomatisk, progressiv sarkoidose har en høy byrde av granulomatøs sykdom, som ofte påvirker lungene, mens andre pasienter har begrenset sykdom på et farlig sted som hjertet eller nervesystemet.

Kur er ikke et realistisk alternativ mens årsaken(e) til sarkoidose forblir ukjent. Ideelt sett bør behandlingen være rettet mot å forhindre eller bremse progresjon til irreversibel fibrose og organsvikt, redusere symptomer og forbedre livskvaliteten. Beviset for at nåværende behandlinger oppnår disse målene er svakt, og risikoen for uønskede effekter er bekymringsfull for pasientene og kan oppveie antatte fordeler. Behandling med kortikosteroider er undertrykkende snarere enn helbredende, og retningslinjer anbefaler minst 1 års behandling for pasienter med progressiv sykdom. I BTS-sarkoidose-studien forbedret langtidskortikosteroider gitt til pasienter med ikke-opphørende lungesykdom etter seks måneders første observasjon lungefunksjonen og røntgen av thorax med en liten mengde. Viktigere, av pasienter som ble gitt tidlige steroider for plagsomme symptomer, tok nesten halvparten fortsatt steroider 5 år senere. Likevel er det ukjent om steroider forhindrer fibrose eller forbedrer klinisk meningsfulle resultater som er viktige for pasienter på lengre sikt. Bekymrende nok er det bevis på at tidlig steroidbehandling kan fremme mer aggressiv sykdom senere. Bivirkninger av steroidbehandling er ofte plagsomme og skjemmende, og noen ganger alvorlige eller dødelige. Når sarkoidose er motstandsdyktig mot steroidbehandling, foreskrives ofte andre linje immunmodulatorer som metotreksat, azatioprin eller mykofenolat basert på deres effekt ved behandling av revmatiske sykdommer, og anbefales i retningslinjer. Ved sarkoidose er det beste beviset at de er steroidsparende (dvs. tillate at en lavere dose kortikosteroid brukes). Som med steroider, har ikke langsiktige fordeler blitt vist, og lever- og benmargstoksisitet er en bekymring, og krever regelmessige blodprøver.

Mens en samlende årsak til sarkoidose fortsatt er unnvikende, har det blitt fastslått at inflammatoriske celler inkludert T-lymfocytter, monocytter og makrofager blir hyperaktivert i lungene og perifert blod. Nylig, ved bruk av musemodeller, har det blitt vist at kronisk signalering gjennom mTOR-komplekset 1 (mTORC1) i makrofagbanen driver dannelsen av sarkoidlignende granulomer som tett etterligner ikke-oppløsende sarkoidose hos mennesker. mTOR (pattedyr/mekanistisk mål for rapamycin) kobler vekstfaktorer og tilgjengelighet av aminosyrer til proteinsyntese og cellevekst, proliferasjon og differensiering. mTOR-aktivitet og genmål som korrelerer med sarkoidoseprogresjon i lungebiopsier har implisert en potensiell rolle for målretting av mTOR ved menneskelig sykdom. Disse datasettene indikerer en nøkkelrolle for mTOR-veier og den metabolske statusen til vevsmakrofager i å utløse og drive sykdomspatologi.

Makrolidantibiotikumet azitromycin er immunmodulerende og antibakterielt, som begge er sannsynlige fordelaktige egenskaper ved sarkoidose. Mange studier har implisert bakterier som triggere for sarkoidose, og selv om overbevisende bevis som impliserer en spesifikk organisme mangler, har forbedringer i sarkoidose blitt beskrevet i antibiotikakombinasjonsstudier som inkluderte azitromycin. Fordelaktige immunmodulerende egenskaper til makrolider ble tydelige i behandlingen av asiatisk diffus panbronkiolitt, hvor redusert inflammatorisk cytokinproduksjon i flere celletyper ble påvist. Nylig har det blitt bestemt at azitromycin direkte undertrykker mTOR-aktivitet i en undergruppe av T-lymfocytter (CD4+ T-celler).

Pasienter med pulmonal sarkoidose trenger behandlingsalternativer som effektivt modulerer sykdomsaktivitet, reduserer risikoen for sykdomsprogresjon og forbedrer symptomer og livskvalitet, med en akseptabel bivirkningsprofil. Azithromycin er et billig, lett tilgjengelig generisk legemiddel. Langtidsbehandling med azitromycin har vist seg å være trygg ved andre kroniske lungesykdommer. Azitromycin er å foretrekke fremfor andre makrolidantibiotika på grunn av sikkerhetsdata for langtidsbruk, administrering én gang daglig og mangel på hemming av leverens CYP3A-isoenzymer. Sikkerhetsprofilen til azitromycin gjør det å foretrekke fremfor ikke-antibiotiske makrolid-mTOR-hemmere som rapamycin (sirolimus, brukes til å behandle transplantasjonsavstøtning)) og everolimus (et kreftmedisin). Hvorvidt azitromycin vil være til nytte for pasienter med sarkoidose kan bare besvares definitivt av en stor klinisk multisenter studie. Etterforskerne foreslåtte utforskende studie tar sikte på å lette dette målet ved å utforske mekanismer og evaluere potensielle blodbiomarkører, og vurdere gjennomførbarheten av en påfølgende stor klinisk studie.