Azitromicina un tratamiento para la sarcoidosis pulmonar (CAPS)

El comportamiento de la enfermedad en la sarcoidosis es variable y difícil de predecir. Puede ocurrir una mejoría espontánea, pero incluso entonces es común la evidencia de inflamación granulomatosa persistente de bajo grado y pueden persistir síntomas incapacitantes como la fatiga. Los pacientes con sarcoidosis crónica más leve pueden sufrir síntomas significativos y discapacidad, pero la monitorización activa y la atención de apoyo son las únicas opciones de tratamiento actualmente adecuadas. La recurrencia después de la remisión es un problema, ya que algunos pacientes sufren problemas de salud crónicos, enfermedad progresiva y fibrosis, lo que puede conducir a la insuficiencia orgánica y la muerte o el trasplante. El tratamiento se complica aún más porque algunos pacientes con sarcoidosis progresiva sintomática tienen una gran carga de enfermedad granulomatosa, que a menudo afecta los pulmones, mientras que otros pacientes tienen enfermedad limitada en un lugar peligroso como el corazón o el sistema nervioso.

La cura no es una opción realista mientras se desconozcan las causas de la sarcoidosis. Idealmente, el tratamiento debe estar dirigido a prevenir o retrasar la progresión hacia la fibrosis irreversible y la insuficiencia orgánica, reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida. La evidencia de que los tratamientos usados ​​actualmente logran estos objetivos es débil, y el riesgo de efectos adversos es preocupante para los pacientes y puede superar los beneficios percibidos. El tratamiento con corticoesteroides es supresor más que curativo, y las guías recomiendan al menos 1 año de terapia para pacientes con enfermedad progresiva. En el estudio de sarcoidosis BTS, los corticosteroides a largo plazo administrados a pacientes con enfermedad pulmonar que no se resuelve después de seis meses de observación inicial mejoraron la función pulmonar y la apariencia de la radiografía de tórax en una pequeña cantidad. Es importante destacar que, de los pacientes que recibieron esteroides temprano por síntomas molestos, casi la mitad seguía tomando esteroides 5 años después. Sin embargo, se desconoce si los esteroides previenen la fibrosis o mejoran los resultados clínicamente significativos que son importantes para los pacientes a largo plazo. Es preocupante que exista evidencia de que la terapia temprana con esteroides puede promover una enfermedad más agresiva en el futuro. Los efectos secundarios de la terapia con esteroides suelen ser angustiantes y desfigurantes, y en ocasiones graves o mortales. Cuando la sarcoidosis es refractaria al tratamiento con esteroides, los inmunomoduladores de segunda línea como el metotrexato, la azatioprina o el micofenolato se prescriben comúnmente en función de su eficacia en el tratamiento de enfermedades reumáticas y se recomiendan en las guías. En la sarcoidosis, la mejor evidencia es que son ahorradores de esteroides (es decir, permitir el uso de una dosis más baja de corticosteroides). Al igual que con los esteroides, no se han demostrado beneficios a largo plazo y la toxicidad en el hígado y la médula ósea es una preocupación que requiere análisis de sangre periódicos.

Si bien la causa unificadora de la sarcoidosis sigue siendo esquiva, se ha establecido que las células inflamatorias, incluidos los linfocitos T, los monocitos y los macrófagos, se hiperactivan en los pulmones y la sangre periférica. Recientemente, utilizando modelos de ratón, se ha demostrado que la señalización crónica a través del complejo mTOR 1 (mTORC1) en la vía de los macrófagos impulsa la formación de granulomas de tipo sarcoide que imitan de cerca la sarcoidosis que no se resuelve en humanos. mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos/mecanicista) vincula los factores de crecimiento y la disponibilidad de aminoácidos con la síntesis de proteínas y el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. La actividad de mTOR y los objetivos genéticos que se correlacionan con la progresión de la sarcoidosis en las biopsias de pulmón han implicado un papel potencial para la orientación de mTOR en la enfermedad humana. Estos conjuntos de datos indican un papel clave para las vías de mTOR y el estado metabólico de los macrófagos tisulares en el desencadenamiento y conducción de la patología de la enfermedad.

El antibiótico macrólido azitromicina es inmunomodulador y antibacteriano, los cuales son propiedades beneficiosas plausibles en la sarcoidosis. Muchos estudios han implicado a las bacterias como desencadenantes de la sarcoidosis, y aunque falta evidencia convincente que implique a un organismo específico, se han descrito mejoras en la sarcoidosis en estudios de combinación de antibióticos que incluyeron azitromicina. Las propiedades inmunomoduladoras beneficiosas de los macrólidos se hicieron evidentes en el tratamiento de la panbronquiolitis difusa asiática, donde se demostró una producción reducida de citoquinas inflamatorias en varios tipos de células. Recientemente, se ha determinado que la azitromicina suprime directamente la actividad de mTOR en un subconjunto de linfocitos T (células T CD4+).

Los pacientes con sarcoidosis pulmonar necesitan opciones de tratamiento que modulen eficazmente la actividad de la enfermedad, reduzcan el riesgo de progresión de la enfermedad y mejoren los síntomas y la calidad de vida, con un perfil de efectos secundarios aceptable. La azitromicina es un medicamento genérico barato y fácilmente disponible. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con azitromicina es seguro en otras enfermedades pulmonares crónicas. La azitromicina es preferible a otros antibióticos macrólidos debido a sus datos de seguridad para el uso a largo plazo, la administración una vez al día y la falta de inhibición de las isoenzimas hepáticas CYP3A. El perfil de seguridad de la azitromicina hace que sea preferible a los inhibidores de mTOR macrólidos no antibióticos, como la rapamicina (sirolimus, que se usa para tratar el rechazo de trasplantes) y el everolimus (un fármaco contra el cáncer). Si la azitromicina beneficiará a los pacientes con sarcoidosis solo se puede responder de manera definitiva mediante un gran ensayo clínico multicéntrico. El estudio exploratorio propuesto por los investigadores tiene como objetivo facilitar este objetivo mediante la exploración de mecanismos y la evaluación de biomarcadores sanguíneos potenciales, y la evaluación de la viabilidad de un ensayo clínico grande posterior.