Azithromycin zur Behandlung der Lungensarkoidose (CAPS)

Das Krankheitsverhalten bei Sarkoidose ist variabel und schwer vorhersagbar. Es kann zu einer spontanen Besserung kommen, aber selbst dann sind häufig Anzeichen einer anhaltenden geringgradigen granulomatösen Entzündung zu beobachten, und beeinträchtigende Symptome wie Müdigkeit können bestehen bleiben. Patienten mit einer milderen chronischen Sarkoidose können unter erheblichen Symptomen und Behinderungen leiden, aber eine aktive Überwachung und unterstützende Behandlung sind die einzigen derzeit geeigneten Behandlungsoptionen. Das Wiederauftreten nach einer Remission ist ein Problem, da einige Patienten an chronischer Krankheit, fortschreitender Krankheit und Fibrose leiden, was möglicherweise zu Organversagen und Tod oder Transplantation führt. Die Behandlung wird weiter erschwert, da einige Patienten mit symptomatischer, fortschreitender Sarkoidose eine hohe Belastung durch granulomatöse Erkrankungen haben, die häufig die Lunge betreffen, während andere Patienten eine begrenzte Erkrankung an einem gefährlichen Ort wie dem Herzen oder dem Nervensystem haben.

Eine Heilung ist keine realistische Option, solange die Ursache(n) der Sarkoidose unbekannt bleiben. Idealerweise sollte die Behandlung darauf abzielen, das Fortschreiten zu irreversibler Fibrose und Organversagen zu verhindern oder zu verlangsamen, die Symptome zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern. Die Evidenz dafür, dass derzeit verwendete Behandlungen diese Ziele erreichen, ist schwach, und das Risiko von Nebenwirkungen ist für die Patienten besorgniserregend und kann den wahrgenommenen Nutzen überwiegen. Die Behandlung mit Kortikosteroiden ist eher unterdrückend als heilend, und Leitlinien empfehlen eine Behandlung von mindestens 1 Jahr für Patienten mit fortschreitender Erkrankung. In der BTS-Sarkoidose-Studie verbesserten Langzeitkortikosteroide, die Patienten mit nicht abheilender Lungenerkrankung nach sechsmonatiger Erstbeobachtung verabreicht wurden, die Lungenfunktion und das Röntgenbild des Brustkorbs geringfügig. Wichtig ist, dass fast die Hälfte der Patienten, denen frühzeitig Steroide gegen störende Symptome verabreicht wurden, 5 Jahre später noch Steroide einnahm. Ob Steroide jedoch eine Fibrose verhindern oder klinisch bedeutsame Ergebnisse verbessern, die für Patienten langfristig wichtig sind, ist unbekannt. Besorgniserregend ist, dass es Hinweise darauf gibt, dass eine frühe Steroidtherapie später eine aggressivere Erkrankung fördern kann. Nebenwirkungen einer Steroidtherapie sind oft belastend und entstellend und manchmal schwerwiegend oder tödlich. Wenn die Sarkoidose auf eine Behandlung mit Steroiden nicht anspricht, werden häufig Immunmodulatoren der zweiten Wahl wie Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen verschrieben und in Leitlinien empfohlen. Bei Sarkoidose ist der beste Beweis, dass sie Steroide sparen (d.h. die Verwendung einer niedrigeren Kortikosteroiddosis zulassen). Wie bei Steroiden wurde der langfristige Nutzen nicht nachgewiesen, und die Leber- und Knochenmarktoxizität ist besorgniserregend und erfordert regelmäßige Blutuntersuchungen.

Während eine einheitliche Ursache der Sarkoidose schwer fassbar bleibt, wurde festgestellt, dass Entzündungszellen, einschließlich T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen, in der Lunge und im peripheren Blut hyperaktiviert werden. Kürzlich wurde unter Verwendung von Mausmodellen gezeigt, dass die chronische Signalübertragung durch den mTOR-Komplex 1 (mTORC1) im Makrophagenweg die Bildung von sarkoidähnlichen Granulomen vorantreibt, die eine nicht auflösende Sarkoidose beim Menschen sehr ähnlich sind. mTOR (mammalian/mechanistic target of rapamycin) verknüpft Wachstumsfaktoren und die Verfügbarkeit von Aminosäuren mit Proteinsynthese und Zellwachstum, Proliferation und Differenzierung. mTOR-Aktivität und Genziele, die mit dem Fortschreiten der Sarkoidose in Lungenbiopsien korrelieren, haben eine potenzielle Rolle für das Targeting von mTOR bei Erkrankungen des Menschen impliziert. Diese Datensätze weisen auf eine Schlüsselrolle der mTOR-Wege und des Stoffwechselstatus von Gewebemakrophagen bei der Auslösung und Steuerung von Krankheitspathologien hin.

Das Makrolid-Antibiotikum Azithromycin ist immunmodulatorisch und antibakteriell, was beides plausible vorteilhafte Eigenschaften bei Sarkoidose sind. Viele Studien haben Bakterien als Auslöser für Sarkoidose impliziert, und obwohl überzeugende Beweise fehlen, die einen bestimmten Organismus implizieren, wurden Verbesserungen der Sarkoidose in Antibiotika-Kombinationsstudien beschrieben, die Azithromycin einschlossen. Vorteilhafte immunmodulatorische Eigenschaften von Makroliden wurden bei der Behandlung der asiatischen diffusen Panbronchiolitis deutlich, wo eine verringerte entzündliche Zytokinproduktion in mehreren Zelltypen nachgewiesen wurde. Kürzlich wurde festgestellt, dass Azithromycin die mTOR-Aktivität in einer Untergruppe von T-Lymphozyten (CD4+ T-Zellen) direkt unterdrückt.

Patienten mit pulmonaler Sarkoidose benötigen Behandlungsoptionen, die die Krankheitsaktivität effektiv modulieren, das Risiko des Fortschreitens der Krankheit verringern und die Symptome und die Lebensqualität bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil verbessern. Azithromycin ist ein billiges, leicht verfügbares Generikum. Bei anderen chronischen Lungenerkrankungen hat sich eine Langzeitbehandlung mit Azithromycin als sicher erwiesen. Azithromycin ist anderen Makrolid-Antibiotika aufgrund seiner Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung, einmal täglicher Verabreichung und fehlender Hemmung der Leber-CYP3A-Isoenzyme vorzuziehen. Das Sicherheitsprofil von Azithromycin macht es gegenüber nicht-antibiotischen Makrolid-mTOR-Inhibitoren wie Rapamycin (Sirolimus, zur Behandlung von Transplantatabstoßungen) und Everolimus (ein Antikrebsmittel) vorzuziehen. Ob Azithromycin Patienten mit Sarkoidose zugute kommt, kann nur durch eine große multizentrische klinische Studie endgültig beantwortet werden. Die von den Ermittlern vorgeschlagene explorative Studie zielt darauf ab, dieses Ziel durch die Erforschung von Mechanismen und die Bewertung potenzieller Blut-Biomarker sowie die Bewertung der Machbarkeit einer anschließenden großen klinischen Studie zu erleichtern.