Azithromycin a léčba plicní sarkoidózy (CAPS)

Chorobné chování u sarkoidózy je variabilní a těžko předvídatelné. Může dojít ke spontánnímu zlepšení, ale i tehdy jsou známky přetrvávajícího nízkého stupně granulomatózního zánětu běžné a mohou přetrvávat invalidizující příznaky, jako je únava. Pacienti s mírnější chronickou sarkoidózou mohou trpět významnými symptomy a invaliditou, ale aktivní sledování a podpůrná péče jsou v současnosti jedinou vhodnou možností léčby. Recidiva po remisi je problém, někteří pacienti trpí chronickým onemocněním, progresivním onemocněním a fibrózou, což může vést k selhání orgánů a smrti nebo transplantaci. Léčba je dále komplikovaná, protože někteří pacienti se symptomatickou progresivní sarkoidózou mají vysokou zátěž granulomatózním onemocněním, které často postihuje plíce, zatímco jiní pacienti mají omezené onemocnění na nebezpečném místě, jako je srdce nebo nervový systém.

Léčba není reálnou možností, zatímco příčina (příčiny) sarkoidózy zůstává neznámá. V ideálním případě by léčba měla být zaměřena na prevenci nebo zpomalení progrese k ireverzibilní fibróze a selhání orgánů, snížení symptomů a zlepšení kvality života. Důkazy o tom, že v současnosti používané léčby dosahují těchto cílů, jsou slabé a riziko nežádoucích účinků je pro pacienty znepokojivé a může převažovat nad vnímanými přínosy. Léčba kortikosteroidy je spíše supresivní než kurativní a doporučené postupy doporučují u pacientů s progresivním onemocněním terapii alespoň 1 rok. Ve studii BTS sarkoidózy dlouhodobé kortikosteroidy podávané pacientům s neřešícím plicním onemocněním po šestiměsíčním počátečním pozorování zlepšily plicní funkce a rentgenový obraz hrudníku o malé množství. Důležité je, že z pacientů, kteří dostávali časně steroidy kvůli obtížným příznakům, téměř polovina stále užívala steroidy o 5 let později. Není však známo, zda steroidy zabraňují fibróze nebo zlepšují klinicky významné výsledky, které jsou pro pacienty důležité z dlouhodobého hlediska. Je znepokojivé, že existují důkazy, že včasná léčba steroidy může později podpořit agresivnější onemocnění. Nežádoucí účinky steroidní terapie jsou často znepokojující a znetvořující a někdy vážné nebo smrtelné. Pokud je sarkoidóza refrakterní na léčbu steroidy, jsou běžně předepisovány imunomodulátory druhé linie, jako je metotrexát, azathioprin nebo mykofenolát, na základě jejich účinnosti při léčbě revmatických onemocnění a jsou doporučeny v doporučeních. U sarkoidózy je nejlepším důkazem, že šetří steroidy (tj. umožňují použití nižší dávky kortikosteroidu). Stejně jako u steroidů nebyly prokázány dlouhodobé přínosy a toxicita jater a kostní dřeně je problémem, který vyžaduje pravidelné krevní testy.

Zatímco jednotná příčina sarkoidózy zůstává nepolapitelná, bylo zjištěno, že zánětlivé buňky včetně T lymfocytů, monocytů a makrofágů se hyperaktivují v plicích a periferní krvi. Nedávno se pomocí myších modelů ukázalo, že chronická signalizace prostřednictvím komplexu mTOR 1 (mTORC1) v dráze makrofágů řídí tvorbu granulomů podobných sarkoidům, které úzce napodobují neřešící sarkoidózu u lidí. mTOR (savčí/mechanistický cíl rapamycinu) spojuje růstové faktory a dostupnost aminokyselin se syntézou proteinů a buněčným růstem, proliferací a diferenciací. Aktivita mTOR a genové cíle korelující s progresí sarkoidózy v plicních biopsiích implikovaly potenciální roli při zacílení mTOR u lidských onemocnění. Tyto soubory dat naznačují klíčovou roli drah mTOR a metabolického stavu tkáňových makrofágů při spouštění a řízení patologie onemocnění.

Makrolidové antibiotikum azithromycin je imunomodulační a antibakteriální, přičemž obě tyto látky jsou pravděpodobně prospěšnými vlastnostmi u sarkoidózy. Mnoho studií ukázalo, že spouštěče sarkoidózy jsou bakterie, a ačkoli chybí přesvědčivé důkazy o konkrétním organismu, zlepšení sarkoidózy bylo popsáno ve studiích kombinací antibiotik, které zahrnovaly azithromycin. Příznivé imunomodulační vlastnosti makrolidů se projevily při léčbě asijské difuzní panbronchiolitidy, kde byla prokázána snížená produkce zánětlivých cytokinů u několika typů buněk. Nedávno bylo zjištěno, že azithromycin přímo potlačuje aktivitu mTOR v podskupině T lymfocytů (CD4+ T-buňky).

Pacienti s plicní sarkoidózou potřebují možnosti léčby, které účinně modulují aktivitu onemocnění, snižují riziko progrese onemocnění a zlepšují symptomy a kvalitu života s přijatelným profilem vedlejších účinků. Azithromycin je levný, snadno dostupný generický lék. Dlouhodobá léčba azithromycinem se ukázala jako bezpečná u jiných chronických plicních onemocnění. Azithromycin je výhodnější než jiná makrolidová antibiotika kvůli jeho údajům o bezpečnosti při dlouhodobém užívání, podávání jednou denně a nedostatku inhibice jaterních izoenzymů CYP3A. Bezpečnostní profil azithromycinu jej činí výhodnějším před neantibiotickými makrolidovými inhibitory mTOR, jako je rapamycin (sirolimus, používaný k léčbě odmítnutí transplantátu) a everolimus (lék proti rakovině). Zda bude azithromycin prospěšný pacientům se sarkoidózou, může definitivně odpovědět pouze velká multicentrická klinická studie. Průzkumná studie navržená zkoušejícími si klade za cíl tento cíl usnadnit zkoumáním mechanismů a hodnocením potenciálních krevních biomarkerů a posouzením proveditelnosti následné velké klinické studie.