Linézolide d'appoint pour le traitement de la méningite tuberculeuse (ALTER)
25 septembre 2024 mis à jour par: University of California, San Francisco
Pharmacocinétique et tolérance du linézolide d'appoint pour le traitement de la méningite tuberculeuse
Il s'agit d'un essai ouvert randomisé de phase II comparant une dose élevée de rifampicine (RIF) à dose standard avec ou sans linézolide (LZD) pendant les 4 premières semaines de traitement de la méningite tuberculeuse (TBM) à l'hôpital régional de référence de Masaka en Ouganda.
La randomisation initiale consistera en une dose élevée (35 mg/kg/jour) par rapport à une dose standard (10 mg/kg/jour) de rifampicine orale pendant les 4 premières semaines de traitement intensif.
Les participants subiront ensuite une deuxième randomisation pour recevoir du linézolide 1 200 mg par jour par rapport à l'absence de linézolide pendant les 4 premières semaines de traitement.
Les principaux objectifs sont (1) de déterminer la pharmacocinétique du liquide céphalo-rachidien et du plasma du LZD adjuvant 1200 mg par jour chez les patients TBM recevant une dose élevée ou standard de RIF et (2) d'évaluer la tolérabilité d'un traitement de 4 semaines de LZD chez les patients TBM.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
40
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Masaka, Ouganda
- Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration
- Âge > 18 ans
- Consentement éclairé écrit du participant ou du mandataire
- Diagnostic de TBM certain, probable, possible ou suspecté dans lequel le patient est engagé dans un traitement antituberculeux complet pour TBM dans le cadre des soins de routine.
Tous les participants doivent présenter au moins un des signes/symptômes suivants : maux de tête, irritabilité, vomissements, fièvre, raideur de la nuque, convulsions, déficits neurologiques focaux, altération de la conscience ou léthargie. En outre, les participants doivent avoir un rapport glucose/plasma dans le LCR < 0,5 OU un frottis bacille acido-résistant (BAAR) dans le LCR positif OU un GeneXpert ou Xpert Ultra dans le LCR positif OU le clinicien a l'intention d'initier un traitement antituberculeux en cas de suspicion de méningite tuberculeuse.
Le TBM certain, probable et possible sera défini comme :
Un TBM défini est défini par la présence d'un ou plusieurs des éléments suivants :
- Bacilles acido-résistants (BAAR) observés dans le LCR, M. tuberculose cultivé à partir de LCR ou test d'amplification des acides nucléiques positifs pour M. tuberculose dans le LCR (par exemple, Gene Xpert Ultra) effectué dans les 14 jours suivant l'entrée
- BAAR vu dans le contexte de modifications histologiques compatibles avec la tuberculose dans le cerveau avec des symptômes ou des signes évocateurs et des modifications du LCR.
Les TBM probables et possibles sont définis à l'aide de critères consensuels publiés précédemment, comme indiqué à l'annexe A45.
- Le TBM probable est défini comme un score total ≥12 lorsque la neuroimagerie est disponible ou un score total ≥10 lorsque la neuroimagerie n'est pas disponible. Au moins deux points doivent provenir soit du LCR, soit des critères d'imagerie cérébrale.
- Le TBM possible est défini comme un score total de 6 à 11 lorsque la neuroimagerie est disponible, ou un score total de 6 à 9 lorsque la neuroimagerie n'est pas disponible.
L'exclusion des diagnostics alternatifs les plus probables est également requise (par exemple, antigène cryptococcique négatif). Étant donné que la confirmation par culture est rarement disponible ou souvent retardée dans la TBM, les patients atteints de TBM probable ou possible seront recrutés sur la base de ces critères prédéfinis, et le LCR sera prélevé pour la culture mycobactérienne et les tests moléculaires. La classification des participants comme TBM certain, probable ou possible sera faite rétrospectivement une fois que toutes les données nécessaires seront disponibles.
Critère d'exclusion
- > 5 doses de traitement antituberculeux reçues au cours des 5 jours précédents
- Traitement antituberculeux interrompu au cours des 14 jours précédents
- Infection tuberculeuse pharmacorésistante actuelle/précédente connue
- Allergie connue au RIF, INH, PZA, EMB, LZD
- Traitement antérieur de la tuberculose ou de la TBM avec LZD
- Utilisation concomitante ou planifiée d'inhibiteurs de la monoamine oxydase, d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, d'inhibiteurs de la protéase du VIH ou de tout autre médicament ayant une interaction significative avec RIF, LZD ou tout médicament antituberculeux (voir annexes C et D)
- Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes ou hommes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser au moins une forme fiable de contraception barrière ou s'abstenir de toute activité sexuelle pendant le traitement médicamenteux à l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude. Les formes de contraception acceptables comprennent : les préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide, ou le diaphragme ou la cape cervicale avec spermicide. La contraception hormonale n'est pas recommandée car elle peut être inefficace en raison de l'induction du métabolisme lors de la prise de rifampicine.
- Refus d'être hospitalisé pendant 2 semaines pour le traitement initial ou d'assister à des visites de suivi à la clinique
- Absence de consentement éclairé du participant ou du plus proche parent/soignant
- Créatinine sérique> 1,8 fois la limite supérieure de la normale, hémoglobine
- Neuropathie périphérique sévère définie par des symptômes de grade 3 ET une perte vibratoire OU des secousses de la cheville absentes pour les participants capables de subir le bref dépistage de la neuropathie périphérique (voir l'annexe B).
- Contre-indication à LP, y compris PLT
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: RIF à haute dose avec LZD
Les participants au bras 1 recevront une dose élevée de RIF oral (35 mg/kg/jour) et de LZD 1200 mg par jour pendant les 4 premières semaines de traitement, ainsi que des doses standard d'isoniazide (INH), de pyrazinamide (PZA) et d'éthambutol (EMB).
Après 4 semaines, le LZD sera arrêté et le RIF à haute dose reviendra à la dose standard pour le reste du traitement.
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LZD 1200 mg par jour
Autres noms:
RIF 35 mg/kg/jour
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Expérimental: RIF à dose standard avec LZD
Les participants au bras 2 recevront la dose standard RIF, INH, PZA et EMB ainsi que LZD 1200 mg par jour.
Après 4 semaines, LZD sera interrompu.
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LZD 1200 mg par jour
Autres noms:
RIF 10 mg/kg/jour
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Expérimental: RIF à haute dose
Les participants au bras 3 recevront une dose élevée de RIF par voie orale (35 mg/kg/jour) pendant les 4 premières semaines de traitement, ainsi que des doses standard d'INH, de PZA et d'EMB.
Après 4 semaines, RIF à haute dose reviendra à la dose standard pour le reste du traitement.
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RIF 35 mg/kg/jour
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Comparateur actif: RIF à dose standard
Les participants au bras 4 recevront des doses standard de RIF, INH, PZA et EMB.
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RIF 10 mg/kg/jour
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Autorisation des médicaments (CL/F)
Délai: 4 semaines
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Les paramètres ont été estimés dans NONMEM v7.5 à l'aide de l'estimation du maximum de vraisemblance (MLE) en optimisant la fonction de vraisemblance sur la base des données observées.
La méthode d'estimation conditionnelle du premier ordre (FOCE) a été utilisée, qui linéarise le modèle autour d'estimations spécifiques à l'individu afin de tenir compte efficacement des effets fixes (paramètres au niveau de la population) et des effets aléatoires (variabilité individuelle).
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4 semaines
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Volume de distribution (Vd)
Délai: 4 semaines
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Les paramètres ont été estimés dans NONMEM v7.5 à l'aide de l'estimation du maximum de vraisemblance (MLE) en optimisant la fonction de vraisemblance sur la base des données observées.
La méthode d'estimation conditionnelle du premier ordre (FOCE) a été utilisée, qui linéarise le modèle autour d'estimations spécifiques à l'individu afin de tenir compte efficacement des effets fixes (paramètres au niveau de la population) et des effets aléatoires (variabilité individuelle).
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4 semaines
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Constante du taux d’absorption plasmatique (ka)
Délai: 4 semaines
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Les paramètres ont été estimés dans NONMEM v7.5 à l'aide de l'estimation du maximum de vraisemblance (MLE) en optimisant la fonction de vraisemblance sur la base des données observées.
La méthode d'estimation conditionnelle du premier ordre (FOCE) a été utilisée, qui linéarise le modèle autour d'estimations spécifiques à l'individu afin de tenir compte efficacement des effets fixes (paramètres au niveau de la population) et des effets aléatoires (variabilité individuelle).
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4 semaines
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Taux d'absorption du LCR (kPC)
Délai: 4 semaines
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Les paramètres ont été estimés dans NONMEM v7.5 à l'aide de l'estimation du maximum de vraisemblance (MLE) en optimisant la fonction de vraisemblance sur la base des données observées.
La méthode d'estimation conditionnelle du premier ordre (FOCE) a été utilisée, qui linéarise le modèle autour d'estimations spécifiques à l'individu afin de tenir compte efficacement des effets fixes (paramètres au niveau de la population) et des effets aléatoires (variabilité individuelle).
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4 semaines
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Rapport LCR/Plasma (PC)
Délai: 4 semaines
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Une fois les estimations des paramètres plasmatiques finalisées, celles-ci ont été fixées puis liées aux concentrations de LCR via un compartiment à effet hypothétique avec un taux d'entrée unidirectionnel dont le taux était décrit par KPC et une quantité, exprimée en PC, ou un rapport entre les concentrations plasmatiques et le LCR. concentrations. Des valeurs plus élevées de KPC indiquent des taux d'entrée plus rapides, et des valeurs plus élevées de PC indiquent de plus grandes proportions de linézolide entrant du sang dans le LCR. Les paramètres ont été estimés dans NONMEM v7.5 à l'aide de l'estimation du maximum de vraisemblance (MLE) en optimisant la fonction de vraisemblance sur la base des données observées. La méthode d'estimation conditionnelle du premier ordre (FOCE) a été utilisée, qui linéarise le modèle autour d'estimations spécifiques à l'individu afin de tenir compte efficacement des effets fixes (paramètres au niveau de la population) et des effets aléatoires (variabilité individuelle). |
4 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Performances neurocognitives de la batterie : Symbole numérique Wechsler Adult Intelligence Scale-III (WAIS-III).
Délai: 12 et 24 semaines
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Le WAIS-III évalue la vitesse de traitement de l'information.
Le test se compose de 133 petits carrés blancs séparés en 7 rangées.
Chaque carré est composé d'un nombre allant de 1 à 9 et d'un espace vide en dessous.
Le participant doit associer chaque nombre dans le carré avec son symbole correspondant fourni dans une «clé» au-dessus du test sur une limite de temps de 90 ou 120 secondes.
Les scores vont de 1 à 133, où des scores plus élevés égaux indiquent de meilleurs résultats.
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12 et 24 semaines
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Performances de la batterie neurocognitive : pistes de couleur, partie 1
Délai: 12 et 24 semaines
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Le Color Trails, partie 1 est utilisé pour évaluer l'attention et la mémoire de travail.
Pour ce test, 25 cercles contenant chacun un nombre compris entre 1 et 25 sont placés au hasard sur une feuille de papier.
Les participants tracent une ligne entre les cercles aussi rapidement que possible dans l'ordre numérique.
Les scores sont présentés sous forme de temps jusqu'à l'achèvement.
Des valeurs plus élevées indiquent une plus grande déficience.
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12 et 24 semaines
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Performances de la batterie neurocognitive : pistes de couleur, partie 2
Délai: 12 et 24 semaines
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Le Color Trails, partie 2 est utilisé pour évaluer la fonction exécutive.
Pour ce test, 25 cercles contenant chacun soit un chiffre compris entre 1 et 13, soit une lettre comprise entre A et L sont placés au hasard sur une feuille de papier.
Les participants tracent une ligne entre les cercles le plus rapidement possible en alternant chiffre et lettre dans l'ordre croissant.
Les scores sont présentés sous forme de temps jusqu'à l'achèvement.
Des valeurs plus élevées indiquent une plus grande déficience.
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12 et 24 semaines
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Performances de la batterie neurocognitive : Catégorie Fluency
Délai: 12 et 24 semaines
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Le test Category Fluency mesure la fonction exécutive et la fluidité sémantique.
Les participants ont 1 minute pour nommer autant d'éléments catégoriques que possible.
Les scores sont présentés comme le nombre total de noms corrects.
Des valeurs plus faibles indiquent une plus grande déficience.
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12 et 24 semaines
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Performance de la batterie neurocognitive : Test d'apprentissage verbal de Hopkins révisé (HVLT-R)
Délai: 12 et 24 semaines
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Le HVLT-R ou l'AVLT de l'OMS-UCLA sera utilisé pour évaluer l'apprentissage verbal et la mémoire.
Dans le HVLT-R, les participants sont invités à rappeler une liste de 12 mots.
Il comprend quatre sous-échelles : rappel total, rappel différé, score de rétention et indice de discrimination de reconnaissance.
Le score de rappel total indique le nombre de mots correctement rapportés dans 3 essais d'apprentissage, avec une sous-échelle allant de 0 à 36.
La sous-échelle de rappel différé, allant de 0 à 12, indique le nombre de mots correctement rapportés dans l'essai de rappel différé.
Le score de rétention représente le score au test de rappel différé divisé par le plus élevé des scores de rappel des essais d'apprentissage 2 et 3, multiplié par 100.
L'indice de discrimination de reconnaissance (RDI) est calculé en soustrayant le score total de faux positifs (sémantiquement liés plus sémantiquement non liés) du score total de vrais positifs obtenu dans le test de reconnaissance retardée.
Pour toutes les sous-échelles, des valeurs plus élevées indiquent de meilleurs résultats.
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12 et 24 semaines
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Performance de la batterie neurocognitive : test d'apprentissage verbal auditif de l'Organisation mondiale de la santé de l'Université de Californie à Los Angeles (WHO-UCLA AVLT).
Délai: 12 et 24 semaines
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Le HVLT-R ou l'AVLT de l'OMS-UCLA sera utilisé pour évaluer l'apprentissage verbal et la mémoire.
L'AVLT de l'OMS-UCLA comprend une liste de 15 mots appris au cours de cinq essais (sous-échelle de 0 à 75), un essai d'interférence (sous-échelle de 0 à 15) et un essai de rappel différé de 20 minutes (sous-échelle de 0 à 15).
Un essai final de reconnaissance différée est effectué immédiatement après le rappel différé.
Le score de rétention représente le score au test de rappel différé divisé par le plus élevé des scores de rappel des essais d'apprentissage 2 à 5, multiplié par 100.
L'indice de discrimination de reconnaissance (RDI) est calculé en soustrayant le score total de faux positifs du score total de vrais positifs obtenu dans le test de reconnaissance différée.
Pour toutes les sous-échelles, des valeurs plus élevées indiquent de meilleurs résultats.
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12 et 24 semaines
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Performance de la batterie neurocognitive : panneau perforé bilatéral rainuré
Délai: 12 et 24 semaines
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Le test Grooved Pegboard Bilateral évalue la motricité fine.
Une main à la fois, les sujets placent 25 piquets aussi rapidement que possible dans une planche avec des trous de piquets orientés au hasard.
Les scores de chaque main sont présentés sous forme de temps jusqu'à l'achèvement.
Des valeurs plus élevées indiquent une plus grande déficience.
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12 et 24 semaines
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Performances de la batterie neurocognitive : tapotement des doigts bilatéral
Délai: 12 et 24 semaines
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Le test Finger Tapping Bilateral évalue la motricité fine.
Une main à la fois, les sujets tapent sur un compteur à levier aussi rapidement que possible dans un intervalle de temps de 10 secondes.
Un total de dix essais sont menés, cinq essais par main.
Les sous-scores d'essai sont présentés comme le nombre de tapotements dans l'intervalle de 10 secondes.
Les sous-scores d'essai pour chaque main sont moyennés pour un score total.
Des valeurs plus élevées indiquent de meilleurs résultats.
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12 et 24 semaines
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Proportion de participants présentant des événements indésirables (EI) de grade 3 ou plus.
Délai: 4 semaines
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4 semaines
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Proportion de participants qui terminent le traitement LZD.
Délai: 4 semaines
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4 semaines
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Performances de l'échelle de Rankin modifiée (MRS).
Délai: 4, 12 et 24 semaines
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Mesure le degré d'invalidité/dépendance sur une échelle de 6 points allant de 0 (aucun symptôme) à 6 (décès).
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4, 12 et 24 semaines
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Performance d'évaluation cognitive de Montréal (conditionnel).
Délai: 12 et 24 semaines
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Terminé si le participant n'est pas en mesure de subir la batterie complète de tests neurocognitifs.
L'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) est un bref outil de dépistage cognitif utilisé pour détecter un handicap neurocognitif léger.
Il évalue six domaines clés des capacités cognitives : la mémoire à court terme, les capacités visuospatiales, les fonctions exécutives, le langage, l'orientation dans le temps et dans le lieu, ainsi que l'attention, la concentration et la mémoire de travail.
L'évaluation comporte 11 sections notées, additionnées pour un score total allant de 0 à 30 points ; un score de 26 ou plus est considéré comme normal.
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12 et 24 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
5 mai 2021
Achèvement primaire (Réel)
5 juillet 2023
Achèvement de l'étude (Réel)
4 décembre 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
3 juin 2019
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
12 juillet 2019
Première publication (Réel)
16 juillet 2019
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
1 octobre 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
25 septembre 2024
Dernière vérification
1 septembre 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Infections
- Infections du système nerveux central
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Méningite bactérienne
- Infections bactériennes du système nerveux central
- Tuberculose, système nerveux central
- Maladies neuroinflammatoires
- Tuberculose extrapulmonaire
- Tuberculose
- Méningite
- Tuberculose méningée
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antibactériens
- Inhibiteurs de la synthèse des protéines
- Linézolide
Autres numéros d'identification d'étude
- 18-26068
- R21TW011035 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .