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Linezolida adyuvante para el tratamiento de la meningitis tuberculosa (ALTER)

22 de enero de 2024 actualizado por: University of California, San Francisco

Farmacocinética y tolerabilidad de linezolida adyuvante para el tratamiento de la meningitis tuberculosa

Este es un ensayo abierto aleatorizado de fase II de rifampicina en dosis alta versus dosis estándar (RIF) con o sin linezolid (LZD) durante las primeras 4 semanas de tratamiento para la meningitis tuberculosa (TBM) en el Hospital Regional de referencia de Masaka en Uganda. La aleatorización inicial será a una dosis oral alta (35 mg/kg/día) versus estándar (10 mg/kg/día) de rifampicina durante las primeras 4 semanas de terapia intensiva. Luego, los participantes se someterán a una segunda aleatorización a linezolid 1200 mg diarios versus sin linezolid durante las primeras 4 semanas de terapia. Los objetivos principales son (1) determinar la farmacocinética en el líquido cefalorraquídeo y el plasma de LZD 1200 mg diarios adyuvantes en pacientes con TBM que reciben dosis altas o estándar de RIF y (2) evaluar la tolerabilidad de un curso de 4 semanas de LZD en pacientes con TBM.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

40

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Uganda
      • Masaka, Uganda
        • Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión

  1. Edad > 18 años
  2. Consentimiento informado por escrito del participante o representante
  3. Diagnóstico definitivo, probable, posible o sospechado de TBM en el que el paciente se compromete a un ciclo completo de tratamiento antituberculoso para TBM en el marco de la atención de rutina.

Todos los participantes deben tener al menos uno de los siguientes signos/síntomas: dolor de cabeza, irritabilidad, vómitos, fiebre, rigidez de nuca, convulsiones, déficits neurológicos focales, alteración de la conciencia o letargo. Además, los participantes deben tener una proporción de glucosa a plasma en el LCR < 0,5 O frotis para bacilos acidorresistentes (BAAR) en el LCR positivo O GeneXpert o Xpert Ultra en el LCR positivo O la intención del médico de iniciar el tratamiento de la TB por sospecha de meningitis tuberculosa.

TBM definitiva, probable y posible se definirá como:

TBM definitiva se define por la presencia de uno o más de los siguientes:

  • Bacilos acidorresistentes (BAAR) observados en el LCR, M tuberculosis cultivada a partir del LCR o una prueba de amplificación de ácido nucleico positiva para M tuberculosis en el LCR (p. ej., Gene Xpert Ultra) realizada dentro de los 14 días posteriores al ingreso
  • AFB visto en el contexto de cambios histológicos compatibles con tuberculosis en el cerebro con síntomas o signos sugestivos y cambios en el LCR.

TBM probable y posible se definen usando criterios de consenso previamente publicados como se muestra en el Apéndice A45.

  • TBM probable se define como una puntuación total de ≥12 cuando se dispone de neuroimagen o una puntuación total de ≥10 cuando no se dispone de neuroimagen. Al menos dos puntos deben provenir del LCR o de criterios de imagen cerebral.
  • TBM posible se define como una puntuación total de 6-11 cuando se dispone de neuroimagen, o una puntuación total de 6-9 cuando no se dispone de neuroimagen.

También se requiere la exclusión de los diagnósticos alternativos más probables (p. ej., antígeno criptocócico negativo). Debido a que la confirmación del cultivo rara vez está disponible o, a menudo, se retrasa en TBM, los pacientes con TBM probable o posible se reclutarán en función de estos criterios predefinidos, y se recolectará LCR para cultivo de micobacterias y pruebas moleculares. La clasificación de los participantes como TBM definitiva, probable o posible se hará retrospectivamente una vez que se disponga de todos los datos necesarios.

Criterio de exclusión

  1. >5 dosis de tratamiento antituberculoso recibidas en los 5 días anteriores
  2. Discontinuación del tratamiento de la TB en los 14 días anteriores
  3. Infección actual/anterior conocida de tuberculosis resistente a los medicamentos
  4. Alergia conocida a RIF, INH, PZA, EMB, LZD
  5. Tratamiento previo de TB o TBM con LZD
  6. Uso concomitante o planificado de inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la proteasa del VIH o cualquier otro fármaco con interacción significativa con RIF, LZD o cualquier fármaco contra la TB (ver Apéndices C y D)
  7. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o mujeres u hombres en edad reproductiva que no están dispuestos a usar al menos una forma confiable de anticoncepción de barrera o a abstenerse de la actividad sexual mientras reciben el tratamiento con el fármaco del estudio y durante 30 días después de suspender el tratamiento del estudio. Las formas aceptables de anticoncepción incluyen: condones (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida, o diafragma o capuchón cervical con espermicida. No se recomienda la anticoncepción hormonal, ya que puede ser ineficaz debido a la inducción del metabolismo cuando se recibe rifampicina.
  8. Falta de voluntad para ser un paciente hospitalizado durante 2 semanas para el tratamiento inicial o para asistir a las visitas clínicas de seguimiento
  9. Falta de consentimiento informado del participante o pariente más cercano/cuidador
  10. Creatinina sérica >1,8 veces el límite superior de la hemoglobina normal
  11. Neuropatía periférica grave definida por síntomas de Grado 3 Y pérdida vibratoria O ausencia de espasmos en los tobillos para los participantes que pueden someterse a la Evaluación Breve de Neuropatía Periférica (consulte el Apéndice B).
  12. Contraindicación para LP, incluido PLT

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación factorial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: RIF de alta dosis con LZD
Los participantes del brazo 1 recibirán dosis altas de RIF oral (35 mg/kg/día) y LZD 1200 mg al día durante las primeras 4 semanas de tratamiento, junto con dosis estándar de isoniazida (INH), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB). Después de 4 semanas, se suspenderá la LZD y la dosis alta de RIF volverá a la dosis estándar durante el resto del tratamiento.
Droga: LZD
LZD 1200 mg al día
Otros nombres:
  • Linezolida
Droga: RIF de alta dosis
RIF 35 mg/kg/día
Experimental: Dosis estándar RIF con LZD
Los participantes del brazo 2 recibirán dosis estándar de RIF, INH, PZA y EMB junto con LZD 1200 mg al día. Después de 4 semanas, se suspenderá la LZD.
Droga: LZD
LZD 1200 mg al día
Otros nombres:
  • Linezolida
Droga: Dosis estándar RIF
RIF 10 mg/kg/día
Experimental: RIF de alta dosis
Los participantes del grupo 3 recibirán dosis altas de RIF oral (35 mg/kg/día) durante las primeras 4 semanas de tratamiento, junto con dosis estándar de INH, PZA y EMB. Después de 4 semanas, la dosis alta de RIF volverá a la dosis estándar durante el resto del tratamiento.
Droga: RIF de alta dosis
RIF 35 mg/kg/día
Comparador activo: Dosis estándar RIF
Los participantes del brazo 4 recibirán dosis estándar de RIF, INH, PZA y EMB.
Droga: Dosis estándar RIF
RIF 10 mg/kg/día

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Líquido cefalorraquídeo (LCR) y parámetros farmacocinéticos de LZD en plasma
Periodo de tiempo: 4 semanas
Proporción de LCR a plasma
4 semanas
Líquido cefalorraquídeo (LCR) y parámetros farmacocinéticos de LZD en plasma
Periodo de tiempo: 4 semanas
Tasa de captación de LCR
4 semanas
Líquido cefalorraquídeo (LCR) y parámetros farmacocinéticos de LZD en plasma
Periodo de tiempo: 4 semanas
Constante de tasa de absorción de plasma (Ka)
4 semanas
Líquido cefalorraquídeo (LCR) y parámetros farmacocinéticos de LZD en plasma
Periodo de tiempo: 4 semanas
Liquidación de medicamentos (CI/F)
4 semanas
Líquido cefalorraquídeo (LCR) y parámetros farmacocinéticos de LZD en plasma
Periodo de tiempo: 4 semanas
Volumen de distribución (Vd)
4 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proporción de participantes con eventos adversos (EA) de grado 3 o superior.
Periodo de tiempo: 4 semanas
4 semanas
Proporción de participantes que completan el tratamiento con LZD.
Periodo de tiempo: 4 semanas
4 semanas
Rendimiento de la escala de Rankin modificada (MRS).
Periodo de tiempo: 4, 12 y 24 semanas
Mide el grado de discapacidad/dependencia en una escala de 6 puntos que va de 0 (sin síntomas) a 6 (muerte).
4, 12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: Escala de inteligencia para adultos de Wechsler-Símbolo de dígitos III (WAIS-III).
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
El WAIS-III evalúa la velocidad de procesamiento de la información. La prueba consta de 133 pequeños cuadrados en blanco separados en 7 filas. Cada cuadrado consta de un número que va del 1 al 9 y un espacio en blanco debajo. El participante debe emparejar cada número del cuadrado con su símbolo correspondiente previsto en una 'clave' encima de la prueba durante un tiempo límite de 90 o 120 segundos. Los puntajes van de 1 a 133, donde los puntajes más altos indican mejores resultados.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: rastros de color, parte 1
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
The Color Trails, parte 1 se utiliza para evaluar la atención y la memoria de trabajo. Para esta prueba, se colocan al azar en una hoja de papel 25 círculos, cada uno con un número entre 1 y 25. Los participantes dibujan una línea entre los círculos lo más rápido posible en orden numérico. Las puntuaciones se presentan como el tiempo hasta la finalización. Los valores más altos indican un mayor deterioro.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: rastros de color, parte 2
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
El Color Trails, parte 2 se utiliza para evaluar la función ejecutiva. Para esta prueba, se colocan al azar en una hoja de papel 25 círculos, cada uno de los cuales contiene un número entre 1 y 13 o una letra entre A y L. Los participantes dibujan una línea entre círculos lo más rápido posible alternando entre números y letras en orden ascendente. Las puntuaciones se presentan como el tiempo hasta la finalización. Los valores más altos indican un mayor deterioro.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: Categoría Fluidez
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
La prueba de fluidez de categoría mide la función ejecutiva y la fluidez semántica. Los participantes tienen 1 minuto para nombrar tantos elementos categóricos como sea posible. Las puntuaciones se presentan como el número total de nombres correctos. Los valores más bajos indican un mayor deterioro.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: prueba de aprendizaje verbal de Hopkins revisada (HVLT-R)
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
Se utilizará el HVLT-R o el WHO-UCLA AVLT para evaluar el aprendizaje verbal y la memoria. En el HVLT-R, se pide a los participantes que recuerden una lista de 12 palabras. Incluye cuatro subescalas: recuerdo total, recuerdo diferido, puntuación de retención e índice de discriminación de reconocimiento. La puntuación total de recuerdo indica el número de palabras informadas correctamente en 3 intentos de aprendizaje, con una subescala que va de 0 a 36. La subescala de recuerdo diferido, que va de 0 a 12, indica el número de palabras informadas correctamente en el ensayo de recuerdo diferido. La puntuación de retención representa la puntuación en la prueba de recuerdo diferido dividida por la mayor de las puntuaciones de recuerdo de las pruebas de aprendizaje 2 y 3, multiplicada por 100. El índice de discriminación de reconocimiento (RDI) se calcula restando la puntuación total de falsos positivos (relacionados semánticamente más no relacionados semánticamente) de la puntuación total de verdaderos positivos obtenida en la prueba de reconocimiento retardado. Para todas las subescalas, los valores más altos indican mejores resultados.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: prueba de aprendizaje verbal auditivo de la Organización Mundial de la Salud-Universidad de California-Los Ángeles (OMS-UCLA AVLT).
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
Se utilizará el HVLT-R o el WHO-UCLA AVLT para evaluar el aprendizaje verbal y la memoria. El WHO-UCLA AVLT incluye una lista de 15 palabras aprendidas en cinco ensayos (subescala de 0 a 75), un ensayo de interferencia (subescala de 0 a 15) y un ensayo de recuerdo diferido de 20 minutos (subescala de 0 a 15). Inmediatamente después del recuerdo retrasado se realiza una prueba final de reconocimiento retrasado. El puntaje de retención representa el puntaje en la prueba de recuerdo diferido dividido por el puntaje más alto de recuerdo de las pruebas de aprendizaje 2-5, multiplicado por 100. El índice de discriminación de reconocimiento (RDI) se calcula restando la puntuación total de falsos positivos de la puntuación total de verdaderos positivos obtenida en la prueba de reconocimiento retardado. Para todas las subescalas, los valores más altos indican mejores resultados.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: placa perforada ranurada bilateral
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
La prueba bilateral de tablero perforado ranurado evalúa la habilidad motora fina. Una mano a la vez, los sujetos colocan 25 clavijas lo más rápido posible en un tablero con orificios para clavijas orientados al azar. Las puntuaciones de cada mano se presentan como el tiempo hasta la finalización. Los valores más altos indican un mayor deterioro.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la batería neurocognitiva: toque bilateral con los dedos
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
La prueba Finger Tapping Bilateral evalúa la habilidad motora fina. Con una mano a la vez, los sujetos tocan un dispositivo contador de palanca lo más rápido posible dentro de un intervalo de tiempo de 10 segundos. Se realizan un total de diez intentos, cinco intentos por mano. Las subpuntuaciones de prueba se presentan como el número de toques dentro del intervalo de 10 segundos. Las subpuntuaciones de prueba para cada mano se promedian para obtener una puntuación total. Los valores más altos indican mejores resultados.
12 y 24 semanas
Rendimiento de la Evaluación Cognitiva de Montreal (Condicional).
Periodo de tiempo: 12 y 24 semanas
Completado si el participante no puede someterse a la batería completa de pruebas neurocognitivas. La Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) es una breve herramienta de evaluación cognitiva que se utiliza para detectar una discapacidad neurocognitiva leve. Evalúa seis áreas clave de la capacidad cognitiva: memoria a corto plazo, habilidades visuoespaciales, funciones ejecutivas, lenguaje, orientación en tiempo y lugar, y atención, concentración y memoria de trabajo. La evaluación tiene 11 secciones puntuadas, sumadas para una puntuación total que oscila entre 0 y 30 puntos; una puntuación de 26 o más se considera normal.
12 y 24 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of California, San Francisco

Colaboradores

London School of Hygiene and Tropical Medicine
MRC/UVRI and LSHTM Uganda Research Unit
Fogarty International Center of the National Institute of Health

Investigadores

  • Investigador principal: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

5 de mayo de 2021

Finalización primaria (Actual)

5 de julio de 2023

Finalización del estudio (Actual)

4 de diciembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de junio de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de julio de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

16 de julio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

24 de enero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de enero de 2024

Última verificación

1 de enero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 18-26068
  • R21TW011035 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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