Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Kiegészítő linezolid a tuberkulózisos agyhártyagyulladás kezelésére (ALTER)

2024. szeptember 25. frissítette: University of California, San Francisco

A tuberkulózisos agyhártyagyulladás kezelésére szolgáló linezolid kiegészítő farmakokinetikája és tolerálhatósága

Ez egy II. fázisú randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyben nagy dózisú rifampint (RIF) vizsgáltak linezoliddal (LZD) vagy anélkül, a tuberkulózis agyhártyagyulladás (TBM) kezelésének első 4 hetében az ugandai Masaka Regionális Referral Hospitalban. A kezdeti randomizálás a magas (35 mg/ttkg/nap) standard (10 mg/ttkg/nap) dózisú orális rifampinnal szemben az intenzív terápia első 4 hetében történik. A résztvevők ezután egy második randomizáláson esnek át, és a kezelés első 4 hetében napi 1200 mg linezolidot kapnak, szemben a linezolid nélküli kezeléssel. Az elsődleges célok a következők: (1) a napi 1200 mg kiegészítő LZD liquor és plazma farmakokinetikájának meghatározása nagy vagy standard dózisú RIF-et kapó TBM betegeknél és (2) a 4 hetes LZD tolerálhatóságának értékelése TBM betegeknél.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

40

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Uganda
      • Masaka, Uganda
        • Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

14 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Befogadási kritériumok

  1. Életkor > 18 év
  2. A résztvevő vagy a meghatalmazott írásos beleegyezése
  3. Határozott, valószínű, lehetséges vagy gyanított TBM-diagnózis, amelyben a pácienst a TBM teljes TB-ellenes kezelésének alá kell vetni a rutinkezelés keretein belül.

Minden résztvevőnek rendelkeznie kell a következő jelek/tünetek legalább egyikével: fejfájás, ingerlékenység, hányás, láz, nyakmerevség, görcsök, fokális neurológiai hiányosságok, megváltozott tudat vagy letargia. Ezenkívül a résztvevőknek 0,5 alatti CSF-glükóz/plazma aránynak kell lennie, VAGY pozitív CSF saválló bacilusok (AFB) kenettel, VAGY pozitív CSF GeneXpert vagy Xpert Ultra VAGY klinikus szándékával TB-kezelést kezdeményezni feltételezett TB meningitis esetén.

A határozott, valószínű és lehetséges TBM meghatározása a következő:

A határozott TBM-et az alábbiak közül egy vagy több jelenléte határozza meg:

  • A CSF-ben látható saválló bacillusok (AFB), a CSF-ből tenyésztett M tuberculosis vagy a belépéstől számított 14 napon belül elvégzett CSF M tuberculosis-pozitív nukleinsav-amplifikációs teszt (pl. Gene Xpert Ultra)
  • Az AFB az agy tuberkulózisával összefüggő szövettani változásokkal összefüggésben, utaló tünetekkel vagy jelekkel és CSF-változásokkal.

A valószínű és lehetséges TBM meghatározása korábban közzétett konszenzuskritériumok alapján történik, az A45. függelék szerint.

  • A valószínűsíthető TBM 12-nél nagyobb összpontszámként van definiálva, ha elérhető a neuroimaging, vagy 10-es összpontszámként, ha a neuroimaging nem elérhető. Legalább két pontnak a CSF-ből vagy az agyi képalkotó kritériumokból kell származnia.
  • A lehetséges TBM 6-11 összpontszámként definiálható, ha elérhető a neuroimaging, vagy 6-9 összpontszám, ha a neuroimaging nem elérhető.

A legvalószínűbb alternatív diagnózisok kizárása is szükséges (pl. negatív kriptokokkusz antigén). Mivel a tenyészet megerősítése ritkán áll rendelkezésre, vagy gyakran késik a TBM-ben, a valószínű vagy lehetséges TBM-ben szenvedő betegeket ezen előre meghatározott kritériumok alapján toborozzák, és a CSF-et gyűjtik a mikobakteriális tenyésztéshez és a molekuláris teszteléshez. A résztvevők besorolása határozott, valószínű vagy lehetséges TBM-ként utólag történik, amint minden szükséges adat rendelkezésre áll.

Kizárási kritériumok

  1. >5 adag TB-kezelést kapott az előző 5 napon belül
  2. A TB-kezelést az előző 14 napon belül abbahagyták
  3. Ismert jelenlegi/korábbi gyógyszerrezisztens TB fertőzés
  4. RIF, INH, PZA, EMB, LZD ismert allergia
  5. TB vagy TBM korábbi kezelése LZD-vel
  6. Monoamin-oxidáz-gátlók, szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlók, HIV-proteáz-gátlók vagy bármely más olyan gyógyszer egyidejű vagy tervezett alkalmazása, amely jelentős kölcsönhatásba lép RIF-fel, LZD-vel vagy bármely TB-gyógyszerrel (lásd a C és D mellékletet)
  7. Terhes vagy szoptató nők vagy reproduktív képességű nők vagy férfiak, akik nem hajlandóak legalább egy megbízható fogamzásgátlási formát alkalmazni, vagy tartózkodni a szexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszeres kezelés alatt és a vizsgálati kezelés leállítása után 30 napig. A fogamzásgátlás elfogadható formái a következők: óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül, vagy spermiciddel ellátott rekeszizom vagy méhnyak sapka. A hormonális fogamzásgátlás nem javasolt, mivel a rifampicin alkalmazása során hatástalan lehet a metabolizmus indukciója miatt.
  8. Nem hajlandó 2 hétig fekvőbeteg lenni a kezdeti kezeléshez vagy a klinikai nyomon követési látogatásokhoz
  9. A résztvevő vagy hozzátartozója/gondozója tájékozott beleegyezésének hiánya
  10. A szérum kreatinin > 1,8-szorosa a normál felső határának, a hemoglobinnak
  11. Súlyos perifériás neuropátia, amelyet 3. fokozatú tünetek ÉS vibrációs veszteség VAGY hiányzó bokarángások határoznak meg azoknál a résztvevőknél, akik képesek átesni a Brief Peripheral Neuropathia Screen vizsgálaton (lásd a B függeléket).
  12. Ellenjavallat az LP-hez, beleértve a PLT-t is

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Tényező hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Nagy dózisú RIF LZD-vel
Az 1. kar résztvevői nagy dózisú orális RIF-et (35 mg/ttkg/nap) és 1200 mg LZD-t kapnak naponta a terápia első 4 hetében, valamint standard dózisú izoniazidot (INH), pirazinamidot (PZA) és etambutolt (EMB). 4 hét elteltével az LZD-t leállítják, és a nagy dózisú RIF visszatér a standard dózishoz a kezelés hátralévő részében.
Drog: LZD
LZD 1200 mg naponta
Más nevek:
  • Linezolid
Drog: Nagy dózisú RIF
RIF 35 mg/ttkg/nap
Kísérleti: Standard dózisú RIF LZD-vel
A 2. kar résztvevői standard dózisú RIF-et, INH-t, PZA-t és EMB-t kapnak, valamint napi 1200 mg LZD-t. 4 hét elteltével az LZD megszűnik.
Drog: LZD
LZD 1200 mg naponta
Más nevek:
  • Linezolid
Drog: Standard dózisú RIF
RIF 10 mg/kg/nap
Kísérleti: Nagy dózisú RIF
A 3. kar résztvevői nagy dózisú orális RIF-et (35 mg/ttkg/nap) kapnak a terápia első 4 hetében, az INH, PZA és EMB standard dózisai mellett. 4 hét elteltével a nagy dózisú RIF a kezelés hátralévő részében visszatér a standard dózishoz.
Drog: Nagy dózisú RIF
RIF 35 mg/ttkg/nap
Aktív összehasonlító: Standard dózisú RIF
A 4. kar résztvevői standard adag RIF-et, INH-t, PZA-t és EMB-t kapnak.
Drog: Standard dózisú RIF
RIF 10 mg/kg/nap

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Gyógyszer clearance (CL/F)
Időkeret: 4 hét
A paraméterek becslése a NONMEM v7.5-ben a maximum likelihood becslés (MLE) segítségével történt, a megfigyelt adatok alapján a likelihood függvény optimalizálásával. Az elsőrendű feltételes becslés (FOCE) módszert alkalmaztuk, amely a modellt egyed-specifikus becslések köré linearizálja, hogy hatékonyan figyelembe vegye mind a rögzített hatásokat (populációs szintű paraméterek), mind a véletlenszerű hatásokat (egyéni variabilitás).
4 hét
Elosztási mennyiség (Vd)
Időkeret: 4 hét
A paraméterek becslése a NONMEM v7.5-ben a maximum likelihood becslés (MLE) segítségével történt, a megfigyelt adatok alapján a likelihood függvény optimalizálásával. Az elsőrendű feltételes becslés (FOCE) módszert alkalmaztuk, amely a modellt egyed-specifikus becslések köré linearizálja, hogy hatékonyan figyelembe vegye mind a rögzített hatásokat (populációs szintű paraméterek), mind a véletlenszerű hatásokat (egyéni variabilitás).
4 hét
Plazmaabszorpciós sebesség állandó (ka)
Időkeret: 4 hét
A paraméterek becslése a NONMEM v7.5-ben a maximum likelihood becslés (MLE) segítségével történt, a megfigyelt adatok alapján a likelihood függvény optimalizálásával. Az elsőrendű feltételes becslés (FOCE) módszert alkalmaztuk, amely a modellt egyed-specifikus becslések köré linearizálja, hogy hatékonyan figyelembe vegye mind a rögzített hatásokat (populációs szintű paraméterek), mind a véletlenszerű hatásokat (egyéni variabilitás).
4 hét
CSF-felvételi arány (kPC)
Időkeret: 4 hét
A paraméterek becslése a NONMEM v7.5-ben a maximum likelihood becslés (MLE) segítségével történt, a megfigyelt adatok alapján a likelihood függvény optimalizálásával. Az elsőrendű feltételes becslés (FOCE) módszert alkalmaztuk, amely a modellt egyed-specifikus becslések köré linearizálja, hogy hatékonyan figyelembe vegye mind a rögzített hatásokat (populációs szintű paraméterek), mind a véletlenszerű hatásokat (egyéni variabilitás).
4 hét
CSF/plazma arány (PC)
Időkeret: 4 hét

A plazmaparaméter-becslések véglegesítése után ezeket rögzítették, majd a CSF-koncentrációkhoz kapcsolták egy hipotetikus hatásrekeszen keresztül a bemenet egyirányú sebességével, amelynek sebességét a KPC írta le, és egy PC-ben kifejezett mennyiséget vagy a plazmakoncentrációk és a CSF közötti arányt. koncentrációk. A magasabb KPC-értékek gyorsabb bejutási sebességet, a magasabb PC-értékek pedig a vérből a CSF-be jutó linezolid nagyobb arányát jelzik.

A paraméterek becslése a NONMEM v7.5-ben a maximum likelihood becslés (MLE) segítségével történt, a megfigyelt adatok alapján a likelihood függvény optimalizálásával. Az elsőrendű feltételes becslés (FOCE) módszert alkalmaztuk, amely a modellt egyed-specifikus becslések köré linearizálja, hogy hatékonyan figyelembe vegye mind a rögzített hatásokat (populációs szintű paraméterek), mind a véletlenszerű hatásokat (egyéni variabilitás).
4 hét

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A neurokognitív akkumulátor teljesítménye: Wechsler felnőtt intelligencia skála III. számjegyű szimbóluma (WAIS-III).
Időkeret: 12 és 24 hét
A WAIS-III felméri az információfeldolgozás sebességét. A teszt 133 kis üres négyzetből áll, amelyek 7 sorra vannak osztva. Minden négyzet egy 1-től 9-ig terjedő számból és alatta egy üres helyből áll. A résztvevőnek 90 vagy 120 másodperces időkorláton keresztül párosítania kell a négyzetben lévő minden számot a megfelelő szimbólummal, amely a teszt felett található „kulcsban” található. A pontszámok 1-től 133-ig terjednek, ahol a magasabb pontszámok jobb eredményeket jeleznek.
12 és 24 hét
A neurokognitív akkumulátor teljesítménye: Színes nyomvonalak, 1. rész
Időkeret: 12 és 24 hét
A Color Trails 1. része a figyelem és a munkamemória értékelésére szolgál. Ehhez a teszthez 25 kört helyezünk véletlenszerűen egy papírlapra, amelyek mindegyike 1 és 25 közötti számot tartalmaz. A résztvevők számsorrendben a lehető leggyorsabban vonalat húznak a körök közé. A pontszámok a befejezésig eltelt időként jelennek meg. A magasabb értékek nagyobb károsodást jeleznek.
12 és 24 hét
A neurokognitív akkumulátor teljesítménye: Színes nyomvonalak, 2. rész
Időkeret: 12 és 24 hét
A Color Trails 2. része a végrehajtó funkció értékelésére szolgál. Ehhez a teszthez 25 kört helyezünk véletlenszerűen egy papírlapra, amelyek mindegyike egy 1 és 13 közötti számot vagy egy A-tól L-ig terjedő betűt tartalmaz. A résztvevők a lehető leggyorsabban vonalat húznak a körök közé, felváltva számot és betűt növekvő sorrendben. A pontszámok a befejezésig eltelt időként jelennek meg. A magasabb értékek nagyobb károsodást jeleznek.
12 és 24 hét
Neurokognitív akkumulátor teljesítmény: kategória Fluency
Időkeret: 12 és 24 hét
A Category Fluency teszt a végrehajtó funkciókat és a szemantikai fluenciát méri. A résztvevőknek 1 percük van arra, hogy minél több kategorikus elemet nevezzenek meg. A pontszámok a helyes nevek teljes számaként jelennek meg. Az alacsonyabb értékek nagyobb károsodást jeleznek.
12 és 24 hét
Neurokognitív akkumulátor teljesítmény: Hopkins verbális tanulási teszt, felülvizsgálva (HVLT-R)
Időkeret: 12 és 24 hét
A verbális tanulás és a memória értékelésére a HVLT-R vagy a WHO-UCLA AVLT használható. A HVLT-R-ben a résztvevőket arra kérik, hogy idézzenek fel egy 12 szóból álló listát. Négy alskálát tartalmaz: teljes felidézés, késleltetett visszahívás, megtartási pontszám és felismerési diszkriminációs index. A teljes felidézési pontszám a helyesen közölt szavak számát jelzi 3 tanulási kísérlet során, egy alskálával 0-36 között. A 0 és 12 közötti késleltetett visszahívási alskála a helyesen jelentett szavak számát jelzi a késleltetett visszahívási kísérletben. A megőrzési pontszám a késleltetett visszahívási teszt pontszámának osztva a 2. és 3. tanulási kísérletből származó felidézési pontszámok közül a magasabb értékkel, szorozva 100-zal. A felismerési diszkriminációs indexet (RDI) úgy számítják ki, hogy a késleltetett felismerési tesztben kapott teljes igaz pozitív pontszámból kivonják a teljes hamis pozitív pontszámot (szemantikailag összefüggő plusz szemantikailag független). Minden alskálánál a magasabb értékek jobb eredményeket jeleznek.
12 és 24 hét
A neurokognitív akkumulátor teljesítménye: Egészségügyi Világszervezet – Kaliforniai Egyetem – Los Angeles Auditív verbális tanulási teszt (WHO-UCLA AVLT).
Időkeret: 12 és 24 hét
A verbális tanulás és a memória értékelésére a HVLT-R vagy a WHO-UCLA AVLT használható. A WHO-UCLA AVLT tartalmaz egy 15 szóból álló listát, amelyet öt kísérlet során tanultak meg (0-75-ig terjedő alskála), egy interferenciapróbát (0-15-ig terjedő alskála) és egy 20 perces késleltetett visszahívási kísérletet (0-15-ig terjedő alskála). A késleltetett visszahívás után azonnal elvégzik az utolsó késleltetett felismerési kísérletet. A megőrzési pontszám a késleltetett visszahívási teszt pontszámának elosztása a 2–5. tanulási kísérletekből származó magasabb felidézési pontszámok közül, szorozva 100-zal. A felismerési diszkriminációs indexet (RDI) úgy számítják ki, hogy a késleltetett felismerési teszt során kapott teljes igaz-pozitív pontszámból kivonják a hamis pozitív pontszámok összpontszámát. Minden alskálánál a magasabb értékek jobb eredményeket jeleznek.
12 és 24 hét
Neurokognitív akkumulátorteljesítmény: hornyolt tartólap kétoldali
Időkeret: 12 és 24 hét
A Grooved Pegboard Bilateral teszt a finommotoros képességet értékeli. Az alanyok egy kézzel 25 csapot helyeznek el a lehető leggyorsabban egy véletlenszerűen orientált lyukakkal ellátott táblán. Az egyes leosztások pontszámait a befejezésig eltelt időként mutatjuk be. A magasabb értékek nagyobb károsodást jeleznek.
12 és 24 hét
A neurokognitív akkumulátor teljesítménye: Kétoldali ujjkoppintás
Időkeret: 12 és 24 hét
A Finger Tapping Bilateral teszt a finommotoros képességet értékeli. Az alanyok egy kézzel, 10 másodperces időintervallumon belül, a lehető leggyorsabban megérintsék a karszámláló eszközt. Összesen tíz próbát hajtanak végre, leosztásonként öt próbát. A próba részpontszámai a 10 másodperces intervallumon belüli érintések számaként jelennek meg. Az egyes leosztások próba részpontszámait átlagolják a teljes pontszámhoz. A magasabb értékek jobb eredményeket jeleznek.
12 és 24 hét
A 3. fokozatú vagy magasabb szintű nemkívánatos eseményekben (AE) szenvedők aránya.
Időkeret: 4 hét
4 hét
Az LZD-kezelést befejező résztvevők aránya.
Időkeret: 4 hét
4 hét
Módosított Rankin Skála (MRS) teljesítmény.
Időkeret: 4, 12 és 24 hét
A fogyatékosság/függőség mértékét egy 0-tól (tünetek nélkül) 6-ig (halálozás) terjedő 6 pontos skálán méri.
4, 12 és 24 hét
Montreal kognitív értékelési teljesítmény (feltételes).
Időkeret: 12 és 24 hét
Akkor fejeződik be, ha a résztvevő nem tudja elvégezni a teljes neurokognitív tesztet. A Montreal Cognitive Assessment (MoCA) egy rövid kognitív szűrőeszköz, amelyet az enyhe neurokognitív fogyatékosság kimutatására használnak. A kognitív képességek hat kulcsfontosságú területét értékeli: a rövid távú memória, a térlátási képességek, a végrehajtó funkciók, a nyelv, az idő- és helyorientáció, valamint a figyelem, a koncentráció és a munkamemória. Az értékelés 11 pontozott részből áll, melyek összegzése 0-30 pont közötti összpontszámmal; a 26 vagy afeletti pontszám normálisnak tekinthető.
12 és 24 hét

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

University of California, San Francisco

Együttműködők

London School of Hygiene and Tropical Medicine
MRC/UVRI and LSHTM Uganda Research Unit
Fogarty International Center of the National Institute of Health

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2021. május 5.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2023. július 5.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2023. december 4.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2019. június 3.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. július 12.

Első közzététel (Tényleges)

2019. július 16.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2024. október 1.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2024. szeptember 25.

Utolsó ellenőrzés

2024. szeptember 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 18-26068
  • R21TW011035 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel