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Linezolid aggiuntivo per il trattamento della meningite tubercolare (ALTER)

25 settembre 2024 aggiornato da: University of California, San Francisco

Farmacocinetica e tollerabilità del linezolid aggiuntivo per il trattamento della meningite tubercolare

Questo è uno studio di fase II randomizzato in aperto di rifampicina (RIF) a dose elevata rispetto a quella standard con o senza linezolid (LZD) per le prime 4 settimane di trattamento per la meningite da tubercolosi (TBM) presso il Masaka Regional Referral Hospital in Uganda. La randomizzazione iniziale sarà a dose elevata (35 mg/kg/giorno) rispetto a quella standard (10 mg/kg/giorno) di rifampicina orale per le prime 4 settimane di terapia intensiva. I partecipanti saranno quindi sottoposti a una seconda randomizzazione a linezolid 1200 mg al giorno rispetto a nessun linezolid per le prime 4 settimane di terapia. Gli obiettivi primari sono (1) determinare la farmacocinetica del liquido cerebrospinale e del plasma dell'aggiunta di LZD 1200 mg al giorno nei pazienti con TBM che ricevono una dose alta o standard di RIF e (2) valutare la tollerabilità di un ciclo di 4 settimane di LZD nei pazienti con TBM.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

40

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Uganda
      • Masaka, Uganda
        • Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione

  1. Età > 18 anni
  2. Consenso informato scritto del partecipante o del delegato
  3. Diagnosi di TBM certa, probabile, possibile o sospetta in cui il paziente viene impegnato in un ciclo completo di trattamento anti-TBC per TBM nell'ambito delle cure di routine.

Tutti i partecipanti devono presentare almeno uno dei seguenti segni/sintomi: mal di testa, irritabilità, vomito, febbre, rigidità del collo, convulsioni, deficit neurologici focali, coscienza alterata o letargia. Inoltre, i partecipanti devono avere un rapporto glucosio/plasma nel LCR <0,5 OPPURE striscio di bacilli acido-resistenti nel LCR positivo (AFB) O LCR positivo GeneXpert o Xpert Ultra OPPURE il medico intende iniziare il trattamento della tubercolosi per sospetta meningite tubercolare.

TBM certa, probabile e possibile sarà definita come:

La TBM definita è definita dalla presenza di uno o più dei seguenti elementi:

  • Bacilli acido-resistenti (AFB) osservati nel liquido cerebrospinale, M tuberculosis coltivato da liquido cerebrospinale o un test di amplificazione dell'acido nucleico positivo per M tubercolosi nel liquido cerebrospinale (ad esempio, Gene Xpert Ultra) eseguito entro 14 giorni dall'ingresso
  • AFB visto nel contesto di cambiamenti istologici coerenti con la tubercolosi nel cervello con sintomi o segni suggestivi e alterazioni del liquido cerebrospinale.

Probabile e possibile TBM sono definiti utilizzando criteri di consenso precedentemente pubblicati come mostrato nell'Appendice A45.

  • Probabile TBM è definito come un punteggio totale ≥12 quando il neuroimaging è disponibile o un punteggio totale ≥10 quando il neuroimaging non è disponibile. Almeno due punti dovrebbero provenire da CSF o da criteri di imaging cerebrale.
  • Possibile TBM è definito come un punteggio totale di 6-11 quando il neuroimaging è disponibile o un punteggio totale di 6-9 quando il neuroimaging non è disponibile.

È richiesta anche l'esclusione delle diagnosi alternative più probabili (ad esempio, antigene criptococcico negativo). Poiché la conferma della coltura è raramente disponibile o spesso ritardata nella TBM, i pazienti con TBM probabile o possibile saranno reclutati in base a questi criteri predefiniti e il CSF sarà raccolto per la coltura micobatterica e i test molecolari. La classificazione dei partecipanti come TBM certa, probabile o possibile sarà effettuata in modo retrospettivo una volta che tutti i dati necessari saranno disponibili.

Criteri di esclusione

  1. >5 dosi di trattamento per la tubercolosi ricevute nei 5 giorni precedenti
  2. Interruzione del trattamento per la tubercolosi nei 14 giorni precedenti
  3. Infezione da tubercolosi nota attuale/precedente resistente ai farmaci
  4. Allergia nota a RIF, INH, PZA, EMB, LZD
  5. Precedente trattamento di tubercolosi o TBM con LZD
  6. Uso concomitante o programmato di inibitori della monoaminossidasi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della proteasi dell'HIV o qualsiasi altro farmaco con interazione significativa con RIF, LZD o qualsiasi farmaco per la tubercolosi (vedere Appendici C e D)
  7. Donne in gravidanza o allattamento, o donne o uomini con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare almeno una forma affidabile di contraccezione di barriera o ad astenersi dall'attività sessuale durante il trattamento con il farmaco in studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. Le forme accettabili di contraccezione includono: preservativi (maschili o femminili) con o senza un agente spermicida, o diaframma o cappuccio cervicale con spermicida. La contraccezione ormonale non è raccomandata in quanto potrebbe essere inefficace a causa dell'induzione del metabolismo durante il trattamento con rifampicina.
  8. Riluttanza a essere ricoverato per 2 settimane per il trattamento iniziale o per partecipare a visite cliniche di follow-up
  9. Mancanza di consenso informato da parte del partecipante o del parente prossimo/caregiver
  10. Creatinina sierica > 1,8 volte il limite superiore della norma, emoglobina
  11. Neuropatia periferica grave definita da sintomi di grado 3 E perdita vibratoria O spasmi alla caviglia assenti per i partecipanti in grado di sottoporsi allo screening della neuropatia periferica breve (vedere Appendice B).
  12. Controindicazione a LP, incluso PLT

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione fattoriale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: RIF ad alto dosaggio con LZD
I partecipanti al braccio 1 riceveranno RIF orale ad alte dosi (35 mg/kg/giorno) e LZD 1200 mg al giorno per le prime 4 settimane di terapia, insieme a dosi standard di isoniazide (INH), pirazinamide (PZA) ed etambutolo (EMB). Dopo 4 settimane, LZD verrà interrotto e la RIF ad alto dosaggio tornerà alla dose standard per il resto del trattamento.
Droga: LZD
LZD 1200 mg al giorno
Altri nomi:
  • Linezolid
Droga: RIF ad alto dosaggio
RIF 35 mg/kg/giorno
Sperimentale: Dose standard RIF con LZD
I partecipanti al braccio 2 riceveranno la dose standard di RIF, INH, PZA ed EMB insieme a LZD 1200 mg al giorno. Dopo 4 settimane, LZD verrà interrotto.
Droga: LZD
LZD 1200 mg al giorno
Altri nomi:
  • Linezolid
Droga: Dose standard RIF
RIF 10 mg/kg/die
Sperimentale: RIF ad alto dosaggio
I partecipanti al braccio 3 riceveranno RIF orale ad alte dosi (35 mg/kg/giorno) per le prime 4 settimane di terapia, insieme a dosi standard di INH, PZA ed EMB. Dopo 4 settimane, la RIF ad alto dosaggio tornerà alla dose standard per il resto del trattamento.
Droga: RIF ad alto dosaggio
RIF 35 mg/kg/giorno
Comparatore attivo: Dose standard RIF
I partecipanti al braccio 4 riceveranno dosi standard di RIF, INH, PZA ed EMB.
Droga: Dose standard RIF
RIF 10 mg/kg/die

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Autorizzazione dei farmaci (CL/F)
Lasso di tempo: 4 settimane
I parametri sono stati stimati in NONMEM v7.5 utilizzando la stima di massima verosimiglianza (MLE) ottimizzando la funzione di verosimiglianza in base ai dati osservati. È stato utilizzato il metodo FOCE (First Order Conditional Estimation), che linearizza il modello attorno a stime specifiche per individuo per tenere conto in modo efficiente sia degli effetti fissi (parametri a livello di popolazione) che degli effetti casuali (variabilità individuale).
4 settimane
Volume di distribuzione (Vd)
Lasso di tempo: 4 settimane
I parametri sono stati stimati in NONMEM v7.5 utilizzando la stima di massima verosimiglianza (MLE) ottimizzando la funzione di verosimiglianza in base ai dati osservati. È stato utilizzato il metodo FOCE (First Order Conditional Estimation), che linearizza il modello attorno a stime specifiche per individuo per tenere conto in modo efficiente sia degli effetti fissi (parametri a livello di popolazione) che degli effetti casuali (variabilità individuale).
4 settimane
Costante di velocità di assorbimento plasmatico (ka)
Lasso di tempo: 4 settimane
I parametri sono stati stimati in NONMEM v7.5 utilizzando la stima di massima verosimiglianza (MLE) ottimizzando la funzione di verosimiglianza in base ai dati osservati. È stato utilizzato il metodo FOCE (First Order Conditional Estimation), che linearizza il modello attorno a stime specifiche per individuo per tenere conto in modo efficiente sia degli effetti fissi (parametri a livello di popolazione) che degli effetti casuali (variabilità individuale).
4 settimane
Tasso di assorbimento del liquido cerebrospinale (kPC)
Lasso di tempo: 4 settimane
I parametri sono stati stimati in NONMEM v7.5 utilizzando la stima di massima verosimiglianza (MLE) ottimizzando la funzione di verosimiglianza in base ai dati osservati. È stato utilizzato il metodo FOCE (First Order Conditional Estimation), che linearizza il modello attorno a stime specifiche per individuo per tenere conto in modo efficiente sia degli effetti fissi (parametri a livello di popolazione) che degli effetti casuali (variabilità individuale).
4 settimane
Rapporto liquido cerebrospinale/plasma (PC)
Lasso di tempo: 4 settimane

Una volta finalizzate le stime dei parametri plasmatici, questi sono stati fissati e poi collegati alle concentrazioni di liquido cerebrospinale tramite un ipotetico compartimento ad effetto con un tasso unidirezionale dell'ingresso il cui tasso era descritto da KPC e una quantità, espressa come PC, o un rapporto tra le concentrazioni plasmatiche e il liquido cerebrospinale. concentrazioni. Valori più alti di KPC indicano tassi di ingresso più rapidi, mentre valori più alti di PC indicano maggiori proporzioni di linezolid che entra dal sangue nel liquido cerebrospinale.

I parametri sono stati stimati in NONMEM v7.5 utilizzando la stima di massima verosimiglianza (MLE) ottimizzando la funzione di verosimiglianza in base ai dati osservati. È stato utilizzato il metodo FOCE (First Order Conditional Estimation), che linearizza il modello attorno a stime specifiche per individuo per tenere conto in modo efficiente sia degli effetti fissi (parametri a livello di popolazione) che degli effetti casuali (variabilità individuale).
4 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Prestazioni neurocognitive della batteria: Wechsler Adult Intelligence Scale-III Digit Symbol (WAIS-III).
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
Il WAIS-III valuta la velocità di elaborazione delle informazioni. Il test consiste in 133 quadratini bianchi separati in 7 file. Ogni quadrato è composto da un numero compreso tra 1 e 9 e uno spazio vuoto sotto. Il partecipante deve accoppiare ciascun numero nel quadrato con il simbolo corrispondente fornito in una "chiave" sopra il test per un limite di tempo di 90 o 120 secondi. I punteggi vanno da 1 a 133, dove i punteggi più alti a parità indicano risultati migliori.
12 e 24 settimane
Prestazioni neurocognitive della batteria: scie colorate, parte 1
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
The Color Trails, parte 1 viene utilizzato per valutare l'attenzione e la memoria di lavoro. Per questo test vengono posizionati casualmente su un foglio di carta 25 cerchi contenenti ciascuno un numero compreso tra 1 e 25. I partecipanti tracciano una linea tra i cerchi il più rapidamente possibile in ordine numerico. I punteggi sono presentati come tempo per il completamento. Valori più alti indicano una maggiore perdita di valore.
12 e 24 settimane
Prestazioni neurocognitive della batteria: scie colorate, parte 2
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
The Color Trails, parte 2 viene utilizzato per valutare la funzione esecutiva. Per questo test, 25 cerchi contenenti ciascuno un numero compreso tra 1 e 13 o una lettera compresa tra A e L vengono posizionati casualmente su un foglio di carta. I partecipanti disegnano una linea tra i cerchi il più velocemente possibile alternando numeri e lettere in ordine crescente. I punteggi sono presentati come tempo per il completamento. Valori più alti indicano una maggiore perdita di valore.
12 e 24 settimane
Prestazioni neurocognitive della batteria: fluidità di categoria
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
Il test di fluidità di categoria misura la funzione esecutiva e la fluidità semantica. I partecipanti hanno 1 minuto per nominare il maggior numero possibile di elementi categorici. I punteggi sono presentati come il numero totale di nomi corretti. Valori inferiori indicano una maggiore compromissione.
12 e 24 settimane
Prestazioni della batteria neurocognitiva: Hopkins Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R)
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
L'HVLT-R o l'OMS-UCLA AVLT verranno utilizzati per valutare l'apprendimento verbale e la memoria. Nell'HVLT-R ai partecipanti viene chiesto di richiamare un elenco di 12 parole. Comprende quattro sottoscale: richiamo totale, richiamo ritardato, punteggio di ritenzione e indice di discriminazione del riconoscimento. Il punteggio totale di richiamo indica il numero di parole riportate correttamente in 3 prove di apprendimento, con una sottoscala che va da 0 a 36. La sottoscala del richiamo ritardato, che va da 0 a 12, indica il numero di parole riportate correttamente nella prova del richiamo ritardato. Il punteggio di ritenzione rappresenta il punteggio del test di richiamo ritardato diviso per il più alto dei punteggi di richiamo delle prove di apprendimento 2 e 3, moltiplicato per 100. L'indice di discriminazione del riconoscimento (RDI) viene calcolato sottraendo il punteggio totale dei falsi positivi (semanticamente correlati più semanticamente non correlati) dal punteggio totale dei veri positivi ottenuto nel test di riconoscimento ritardato. Per tutte le sottoscale, valori più alti indicano risultati migliori.
12 e 24 settimane
Prestazioni della batteria neurocognitiva: test di apprendimento verbale uditivo dell'Organizzazione mondiale della sanità-Università della California-Los Angeles (WHO-UCLA AVLT).
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
L'HVLT-R o l'OMS-UCLA AVLT verranno utilizzati per valutare l'apprendimento verbale e la memoria. L'OMS-UCLA AVLT include un elenco di 15 parole apprese in cinque prove (sottoscala da 0-75), una prova di interferenza (sottoscala da 0-15) e una prova di richiamo ritardato di 20 minuti (sottoscala da 0-15). Una prova finale di riconoscimento ritardato viene eseguita immediatamente dopo il richiamo ritardato. Il punteggio di ritenzione rappresenta il punteggio del test di richiamo ritardato diviso per il più alto dei punteggi di richiamo delle prove di apprendimento 2-5, moltiplicato per 100. L'indice di discriminazione del riconoscimento (RDI) viene calcolato sottraendo il punteggio totale dei falsi positivi dal punteggio totale dei veri positivi ottenuto nel test di riconoscimento ritardato. Per tutte le sottoscale, valori più alti indicano risultati migliori.
12 e 24 settimane
Prestazioni neurocognitive della batteria: Pegboard scanalato bilaterale
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
Il test bilaterale Grooved Pegboard valuta la capacità motoria fine. Una mano alla volta, i soggetti posizionano 25 pioli il più rapidamente possibile in una tavola con fori per pioli orientati in modo casuale. I punteggi per ogni mano sono presentati come tempo per il completamento. Valori più alti indicano una maggiore perdita di valore.
12 e 24 settimane
Prestazioni neurocognitive della batteria: tocco bilaterale delle dita
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
Il test Bilaterale Finger Tapping valuta la capacità motoria fine. Una mano alla volta, i soggetti toccano un dispositivo contatore a leva il più rapidamente possibile entro un intervallo di tempo di 10 secondi. Vengono condotte un totale di dieci prove, cinque prove per mano. I punteggi parziali di prova sono presentati come il numero di tocchi all'interno dell'intervallo di 10 secondi. I punteggi parziali di prova per ogni mano vengono calcolati in media per un punteggio totale. Valori più alti indicano risultati migliori.
12 e 24 settimane
Proporzione di partecipanti con eventi avversi (EA) di grado 3 o superiore.
Lasso di tempo: 4 settimane
4 settimane
Proporzione di partecipanti che hanno completato il trattamento LZD.
Lasso di tempo: 4 settimane
4 settimane
Prestazioni della scala Rankin modificata (MRS).
Lasso di tempo: 4, 12 e 24 settimane
Misura il grado di disabilità/dipendenza su una scala a 6 punti che va da 0 (nessun sintomo) a 6 (morte).
4, 12 e 24 settimane
Prestazioni di valutazione cognitiva di Montreal (condizionale).
Lasso di tempo: 12 e 24 settimane
Completato se il partecipante non è in grado di sottoporsi all'intera batteria di test neurocognitivi. Il Montreal Cognitive Assessment (MoCA) è un breve strumento di screening cognitivo utilizzato per rilevare una lieve disabilità neurocognitiva. Valuta sei aree chiave delle capacità cognitive: memoria a breve termine, abilità visuospaziali, funzioni esecutive, linguaggio, orientamento al tempo e allo spazio, attenzione, concentrazione e memoria di lavoro. La valutazione prevede 11 sezioni con punteggio, sommate per un punteggio totale compreso tra 0 e 30 punti; un punteggio pari o superiore a 26 è considerato normale.
12 e 24 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of California, San Francisco

Collaboratori

London School of Hygiene and Tropical Medicine
MRC/UVRI and LSHTM Uganda Research Unit
Fogarty International Center of the National Institute of Health

Investigatori

  • Investigatore principale: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

5 maggio 2021

Completamento primario (Effettivo)

5 luglio 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

4 dicembre 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 giugno 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 luglio 2019

Primo Inserito (Effettivo)

16 luglio 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 ottobre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 settembre 2024

Ultimo verificato

1 settembre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 18-26068
  • R21TW011035 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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