Adjunctieve linezolid voor de behandeling van tuberculeuze meningitis (ALTER)
25 september 2024 bijgewerkt door: University of California, San Francisco
Farmacokinetiek en verdraagbaarheid van aanvullende linezolid voor de behandeling van tuberculeuze meningitis
Dit is een gerandomiseerde open-label fase II-studie van hoge versus standaarddosis rifampicine (RIF) met of zonder linezolid (LZD) gedurende de eerste 4 weken van de behandeling van tuberculose-meningitis (TBM) in het Masaka Regional Referral Hospital in Oeganda.
Initiële randomisatie zal een te hoge (35 mg/kg/dag) versus standaard (10 mg/kg/dag) orale dosis rifampicine zijn gedurende de eerste 4 weken van intensieve therapie.
De deelnemers ondergaan dan een tweede randomisatie naar linezolid 1200 mg per dag versus geen linezolid gedurende de eerste 4 weken van de behandeling.
De primaire doelstellingen zijn (1) het bepalen van de cerebrospinale vloeistof en plasmafarmacokinetiek van aanvullende LZD 1200 mg per dag bij TBM-patiënten die een hoge of standaarddosis RIF krijgen en (2) het evalueren van de verdraagbaarheid van een 4-weekse kuur van LZD bij TBM-patiënten.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
40
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Masaka, Oeganda
- Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Leeftijd > 18 jaar
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming van deelnemer of gevolmachtigde
- Definitieve, waarschijnlijke, mogelijke of vermoede TBM-diagnose waarbij de patiënt wordt ingezet voor een volledige anti-tbc-behandeling voor TBM in de setting van routinematige zorg.
Alle deelnemers moeten ten minste één van de volgende tekenen/symptomen hebben: hoofdpijn, prikkelbaarheid, braken, koorts, nekstijfheid, convulsies, focale neurologische uitval, veranderd bewustzijn of lethargie. Bovendien moeten deelnemers een CSV-glucose-plasmaratio < 0,5 hebben OF positief CSF zuurvaste bacillen (AFB)-uitstrijkje OF positief CSF GeneXpert of Xpert Ultra OF arts die de intentie heeft om tbc-behandeling te starten voor vermoedelijke tbc-meningitis.
Definitieve, waarschijnlijke en mogelijke TBM wordt gedefinieerd als:
Definitieve TBM wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een of meer van de volgende:
- Zuurvaste bacillen (AFB) gezien in de CSF, M-tuberculose gekweekt uit CSF, of een CSF M-tuberculose-positieve nucleïnezuuramplificatietest (bijv. Gene Xpert Ultra) uitgevoerd binnen 14 dagen na binnenkomst
- AFB gezien in de context van histologische veranderingen die passen bij tuberculose in de hersenen met suggestieve symptomen of tekenen en CSF-veranderingen.
Waarschijnlijke en mogelijke TBM worden gedefinieerd aan de hand van eerder gepubliceerde consensuscriteria zoals weergegeven in bijlage A45.
- Waarschijnlijke TBM wordt gedefinieerd als een totale score van ≥12 wanneer neuroimaging beschikbaar is of een totale score van ≥10 wanneer neuroimaging niet beschikbaar is. Ten minste twee punten moeten afkomstig zijn van CSF- of cerebrale beeldvormingscriteria.
- Mogelijke TBM wordt gedefinieerd als een totale score van 6-11 wanneer neuroimaging beschikbaar is, of een totale score van 6-9 wanneer neuroimaging niet beschikbaar is.
Uitsluiting van de meest waarschijnlijke alternatieve diagnoses is ook vereist (bijvoorbeeld negatief cryptokokkenantigeen). Omdat kweekbevestiging zelden beschikbaar is of vaak vertraagd is bij TBM, zullen patiënten met waarschijnlijke of mogelijke TBM worden gerekruteerd op basis van deze vooraf gedefinieerde criteria en zal CSF worden verzameld voor mycobacteriële kweek en moleculaire testen. Classificatie van deelnemers als definitief, waarschijnlijk of mogelijk TBM zal achteraf worden gemaakt zodra alle benodigde gegevens beschikbaar zijn.
Uitsluitingscriteria
- > 5 doses tbc-behandeling ontvangen in de afgelopen 5 dagen
- Beëindigde tbc-behandeling in de voorafgaande 14 dagen
- Bekende huidige/eerdere geneesmiddelresistente tbc-infectie
- Bekende allergie voor RIF, INH, PZA, EMB, LZD
- Eerdere behandeling van tuberculose of TBM met LZD
- Gelijktijdig of gepland gebruik van monoamineoxidaseremmers, selectieve serotonineheropnameremmers, hiv-proteaseremmers of andere geneesmiddelen met significante interactie met RIF, LZD of andere tbc-geneesmiddelen (zie bijlagen C en D)
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of vrouwen of mannen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om ten minste één betrouwbare vorm van barrière-anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 30 dagen na het stoppen van de studiebehandeling. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn: condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel, of pessarium of pessarium met zaaddodend middel. Hormonale anticonceptie wordt niet aanbevolen, omdat het ineffectief kan zijn als gevolg van inductie van het metabolisme bij gebruik van rifampicine.
- Onwil om gedurende 2 weken in een ziekenhuis opgenomen te worden voor de eerste behandeling of om vervolgkliniekbezoeken bij te wonen
- Gebrek aan geïnformeerde toestemming van deelnemer of naaste familie/verzorger
- Serumcreatinine >1,8 keer bovengrens van normaal, hemoglobine
- Ernstige perifere neuropathie gedefinieerd door Graad 3 symptomen EN trillingsverlies OF afwezige enkelstoten voor deelnemers die in staat zijn om de Korte Perifere Neuropathie Screening te ondergaan (zie Bijlage B).
- Contra-indicatie voor LP, inclusief PLT
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Hoge dosis RIF met LZD
Arm 1-deelnemers krijgen een hoge dosis oraal RIF (35 mg/kg/dag) en LZD 1200 mg per dag gedurende de eerste 4 weken van de therapie, samen met standaarddoses Isoniazide (INH), Pyrazinamide (PZA) en Ethambutol (EMB).
Na 4 weken wordt LZD gestaakt en wordt de hoge dosis RIF teruggebracht naar de standaarddosis voor de rest van de behandeling.
|
LZD 1200 mg per dag
Andere namen:
RIF 35 mg/kg/dag
|
|
Experimenteel: Standaarddosis RIF met LZD
Arm 2-deelnemers krijgen standaarddosis RIF, INH, PZA en EMB samen met LZD 1200 mg per dag.
Na 4 weken wordt LZD stopgezet.
|
LZD 1200 mg per dag
Andere namen:
RIF 10 mg/kg/dag
|
|
Experimenteel: Hoge dosis RIF
Arm 3-deelnemers krijgen een hoge dosis oraal RIF (35 mg/kg/dag) gedurende de eerste 4 weken van de therapie, samen met standaarddoses INH, PZA en EMB.
Na 4 weken keert de hoge dosis RIF terug naar de standaarddosis voor de rest van de behandeling.
|
RIF 35 mg/kg/dag
|
|
Actieve vergelijker: Standaarddosis RIF
Arm 4-deelnemers krijgen standaarddoses RIF, INH, PZA en EMB.
|
RIF 10 mg/kg/dag
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Geneesmiddelenklaring (CL/F)
Tijdsspanne: 4 weken
|
Parameters werden geschat in NONMEM v7.5 met behulp van maximale waarschijnlijkheidsschatting (MLE) door de waarschijnlijkheidsfunctie te optimaliseren op basis van waargenomen gegevens.
Er werd gebruik gemaakt van de First Order Conditional Estimation (FOCE)-methode, die het model lineariseert rond individueel-specifieke schattingen om op efficiënte wijze rekening te houden met zowel vaste effecten (parameters op populatieniveau) als willekeurige effecten (individuele variabiliteit).
|
4 weken
|
|
Distributievolume (Vd)
Tijdsspanne: 4 weken
|
Parameters werden geschat in NONMEM v7.5 met behulp van maximale waarschijnlijkheidsschatting (MLE) door de waarschijnlijkheidsfunctie te optimaliseren op basis van waargenomen gegevens.
Er werd gebruik gemaakt van de First Order Conditional Estimation (FOCE)-methode, die het model lineariseert rond individueel-specifieke schattingen om op efficiënte wijze rekening te houden met zowel vaste effecten (parameters op populatieniveau) als willekeurige effecten (individuele variabiliteit).
|
4 weken
|
|
Plasma-absorptiesnelheidsconstante (ka)
Tijdsspanne: 4 weken
|
Parameters werden geschat in NONMEM v7.5 met behulp van maximale waarschijnlijkheidsschatting (MLE) door de waarschijnlijkheidsfunctie te optimaliseren op basis van waargenomen gegevens.
Er werd gebruik gemaakt van de First Order Conditional Estimation (FOCE)-methode, die het model lineariseert rond individueel-specifieke schattingen om op efficiënte wijze rekening te houden met zowel vaste effecten (parameters op populatieniveau) als willekeurige effecten (individuele variabiliteit).
|
4 weken
|
|
Snelheid van CSF-opname (kPC)
Tijdsspanne: 4 weken
|
Parameters werden geschat in NONMEM v7.5 met behulp van maximale waarschijnlijkheidsschatting (MLE) door de waarschijnlijkheidsfunctie te optimaliseren op basis van waargenomen gegevens.
Er werd gebruik gemaakt van de First Order Conditional Estimation (FOCE)-methode, die het model lineariseert rond individueel-specifieke schattingen om op efficiënte wijze rekening te houden met zowel vaste effecten (parameters op populatieniveau) als willekeurige effecten (individuele variabiliteit).
|
4 weken
|
|
CSF-plasmaverhouding (PC)
Tijdsspanne: 4 weken
|
Nadat de schattingen van de plasmaparameters waren afgerond, werden deze vastgelegd en vervolgens gekoppeld aan CSF-concentraties via een hypothetisch effectcompartiment met een unidirectionele snelheid van de invoer waarvan de snelheid werd beschreven door KPC en een hoeveelheid, uitgedrukt als PC, of een verhouding tussen plasmaconcentraties en CSF concentraties. Hogere waarden van KPC duiden op snellere opnamesnelheden, en hogere waarden van PC duiden op grotere hoeveelheden linezolid die vanuit het bloed in de CSF terechtkomen. Parameters werden geschat in NONMEM v7.5 met behulp van maximale waarschijnlijkheidsschatting (MLE) door de waarschijnlijkheidsfunctie te optimaliseren op basis van waargenomen gegevens. Er werd gebruik gemaakt van de First Order Conditional Estimation (FOCE)-methode, die het model lineariseert rond individueel-specifieke schattingen om op efficiënte wijze rekening te houden met zowel vaste effecten (parameters op populatieniveau) als willekeurige effecten (individuele variabiliteit). |
4 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: Wechsler Adult Intelligence Scale-III Digit Symbol (WAIS-III).
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
De WAIS-III beoordeelt de snelheid van informatieverwerking.
De test bestaat uit 133 kleine lege vierkantjes verdeeld in 7 rijen.
Elk vierkant bestaat uit een nummer variërend van 1-9 en een lege ruimte eronder.
De deelnemer moet elk cijfer in het vierkant koppelen aan het bijbehorende symbool in een 'sleutel' boven de test gedurende een tijdslimiet van 90 of 120 seconden.
Scores variëren van 1-133 waarbij hogere scores gelijk zijn aan betere resultaten.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: kleursporen, deel 1
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
De Color Trails, deel 1 wordt gebruikt om de aandacht en het werkgeheugen te meten.
Voor deze test worden willekeurig 25 cirkels met elk een getal tussen 1 en 25 op een vel papier geplaatst.
Deelnemers trekken zo snel mogelijk een lijn tussen cirkels in numerieke volgorde.
Scores worden gepresenteerd als tijd tot voltooiing.
Hogere waarden duiden op een grotere beperking.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: kleursporen, deel 2
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
De Color Trails, deel 2 wordt gebruikt om de executieve functie te beoordelen.
Voor deze test worden willekeurig 25 cirkels met elk een cijfer tussen 1 en 13 of een letter tussen A tot en met L op een vel papier geplaatst.
De deelnemers trekken zo snel mogelijk een lijn tussen cirkels, afwisselend cijfer en letter in oplopende volgorde.
Scores worden gepresenteerd als tijd tot voltooiing.
Hogere waarden duiden op een grotere beperking.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: categorie vloeiendheid
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
De Category Fluency-test meet de executieve functie en semantische vloeiendheid.
Deelnemers hebben 1 minuut de tijd om zoveel mogelijk categorische items te noemen.
Scores worden gepresenteerd als het totale aantal juiste namen.
Lagere waarden duiden op een grotere beperking.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: Hopkins verbale leertest herzien (HVLT-R)
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
Ofwel de HVLT-R of WHO-UCLA AVLT zal worden gebruikt om verbaal leren en geheugen te beoordelen.
In de HVLT-R wordt deelnemers gevraagd een lijst van 12 woorden op te roepen.
Het omvat vier subschalen: totale herinnering, vertraagde herinnering, retentiescore en erkenningsdiscriminatie-index.
De totale herinneringsscore geeft het aantal correct gerapporteerde woorden aan in 3 leerpogingen, met een subschaal van 0-36.
De subschaal voor vertraagde herinnering, variërend van 0-12, geeft het aantal correct gerapporteerde woorden in de proef met uitgestelde herinnering aan.
De retentiescore is de score op de vertraagde recall-test gedeeld door de hoogste van de recall-scores van leerproeven 2 en 3, vermenigvuldigd met 100.
De erkenningsdiscriminatie-index (RDI) wordt berekend door de totale fout-positieve score (semantisch gerelateerd plus semantisch niet-gerelateerd) af te trekken van de totale terecht-positieve score verkregen in de uitgestelde herkenningstest.
Voor alle subschalen duiden hogere waarden op betere resultaten.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: auditieve verbale leertest van de Wereldgezondheidsorganisatie-Universiteit van Californië-Los Angeles (WHO-UCLA AVLT).
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
Ofwel de HVLT-R of WHO-UCLA AVLT zal worden gebruikt om verbaal leren en geheugen te beoordelen.
De WHO-UCLA AVLT bevat een lijst van 15 woorden die zijn geleerd in vijf proeven (subschaal van 0-75), een interferentieproef (subschaal van 0-15) en een 20 minuten durende uitgestelde herinneringsproef (subschaal van 0-15).
Een laatste uitgestelde herkenningsproef wordt uitgevoerd onmiddellijk na de uitgestelde terugroepactie.
De retentiescore vertegenwoordigt de score op de vertraagde herinneringstest gedeeld door de hoogste van de herinneringsscores van leerproeven 2-5, vermenigvuldigd met 100.
De erkenningsdiscriminatie-index (RDI) wordt berekend door de totale fout-positieve score af te trekken van de totale terecht-positieve score verkregen in de uitgestelde herkenningstest.
Voor alle subschalen duiden hogere waarden op betere resultaten.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: gegroefd Pegboard bilateraal
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
De Gegroefde Pegboard Bilaterale test evalueert de fijne motoriek.
Met één hand per keer plaatsen proefpersonen zo snel mogelijk 25 pinnen in een bord met willekeurig georiënteerde pinnen.
Scores voor elke hand worden gepresenteerd als tijd tot voltooiing.
Hogere waarden duiden op een grotere beperking.
|
12 en 24 weken
|
|
Neurocognitieve batterijprestaties: vingertikken bilateraal
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
De Finger Tapping Bilateral-test evalueert de fijne motoriek.
Met één hand per keer tikken proefpersonen zo snel mogelijk binnen een tijdsinterval van 10 seconden op een hefboomteller.
Er worden in totaal tien proeven uitgevoerd, vijf proeven per hand.
Proefsubscores worden gepresenteerd als het aantal tikken binnen het interval van 10 seconden.
Trial subscores voor elke hand worden gemiddeld voor een totale score.
Hogere waarden duiden op betere resultaten.
|
12 en 24 weken
|
|
Percentage deelnemers met bijwerkingen van graad 3 of hoger.
Tijdsspanne: 4 weken
|
4 weken
|
|
|
Percentage deelnemers dat de LZD-behandeling voltooit.
Tijdsspanne: 4 weken
|
4 weken
|
|
|
Gemodificeerde Rankin Scale (MRS)-prestaties.
Tijdsspanne: 4, 12 en 24 weken
|
Meet de mate van invaliditeit/afhankelijkheid op een zespuntsschaal, variërend van 0 (geen symptomen) tot 6 (overleden).
|
4, 12 en 24 weken
|
|
Montreal cognitieve beoordelingsprestaties (voorwaardelijk).
Tijdsspanne: 12 en 24 weken
|
Voltooid als de deelnemer niet in staat is de volledige neurocognitieve testreeks te ondergaan.
De Montreal Cognitive Assessment (MoCA) is een kort cognitief screeningsinstrument dat wordt gebruikt om milde neurocognitieve beperkingen op te sporen.
Het beoordeelt zes belangrijke gebieden van cognitieve vaardigheden: kortetermijngeheugen, visueel-ruimtelijke vaardigheden, uitvoerende functies, taal, oriëntatie op tijd en plaats, en aandacht, concentratie en werkgeheugen.
De beoordeling bestaat uit 11 gescoorde secties, opgeteld voor een totaalscore variërend van 0-30 punten; een score van 26 of hoger wordt als normaal beschouwd.
|
12 en 24 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
5 mei 2021
Primaire voltooiing (Werkelijk)
5 juli 2023
Studie voltooiing (Werkelijk)
4 december 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
3 juni 2019
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
12 juli 2019
Eerst geplaatst (Werkelijk)
16 juli 2019
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
1 oktober 2024
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
25 september 2024
Laatst geverifieerd
1 september 2024
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Infecties
- Infecties van het centrale zenuwstelsel
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Actinomycetales-infecties
- Mycobacterium-infecties
- Meningitis, bacterieel
- Bacteriële infecties van het centrale zenuwstelsel
- Tuberculose, centraal zenuwstelsel
- Neuro-inflammatoire ziekten
- Tuberculose, extrapulmonaal
- Tuberculose
- Meningitis
- Tuberculose, meningeaal
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Antibacteriële middelen
- Eiwitsyntheseremmers
- Linezolid
Andere studie-ID-nummers
- 18-26068
- R21TW011035 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
NEE
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .