Linezolida adjuvante para o tratamento da meningite tuberculosa (ALTER)
25 de setembro de 2024 atualizado por: University of California, San Francisco
Farmacocinética e tolerabilidade da linezolida adjuvante no tratamento da meningite tuberculosa
Este é um estudo aberto randomizado de fase II de dose alta versus dose padrão de rifampicina (RIF) com ou sem linezolida (LZD) nas primeiras 4 semanas de tratamento para meningite tuberculosa (TBM) no Hospital Regional de Referência de Masaka, em Uganda.
A randomização inicial será alta (35 mg/kg/dia) versus dose padrão (10 mg/kg/dia) de rifampicina oral nas primeiras 4 semanas de terapia intensiva.
Os participantes serão então submetidos a uma segunda randomização para linezolida 1200 mg por dia versus sem linezolida nas primeiras 4 semanas de terapia.
Os principais objetivos são (1) determinar a farmacocinética do líquido cefalorraquidiano e do plasma do adjuvante LZD 1200 mg diariamente em pacientes com TBM recebendo RIF em dose alta ou padrão e (2) avaliar a tolerabilidade de um curso de 4 semanas de LZD em pacientes com TBM.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
40
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Masaka, Uganda
- Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão
- Idade > 18 anos
- Consentimento informado por escrito do participante ou procurador
- Diagnóstico definitivo, provável, possível ou suspeito de TBM em que o paciente está sendo submetido a um curso completo de tratamento anti-TB para TBM no ambiente de cuidados de rotina.
Todos os participantes devem apresentar pelo menos um dos seguintes sinais/sintomas: dor de cabeça, irritabilidade, vômitos, febre, rigidez de nuca, convulsões, déficits neurológicos focais, consciência alterada ou letargia. Além disso, os participantes devem ter relação glicose/plasma no LCR < 0,5 OU bacilo ácido-resistente (AFB) positivo no LCR OU GeneXpert ou Xpert Ultra no LCR positivo OU intenção clínica de iniciar o tratamento de TB para suspeita de meningite por TB.
A TBM definitiva, provável e possível será definida como:
O TBM definitivo é definido pela presença de um ou mais dos seguintes:
- Bacilos ácido-resistentes (BAAR) observados no LCR, M tuberculosis cultivados a partir do LCR ou um teste de amplificação de ácido nucleico positivo para M tuberculose no LCR (por exemplo, Gene Xpert Ultra) realizado dentro de 14 dias após a entrada
- AFB visto no contexto de alterações histológicas consistentes com tuberculose no cérebro com sintomas ou sinais sugestivos e alterações no LCR.
TBM provável e possível são definidos usando critérios de consenso publicados anteriormente, conforme mostrado no Apêndice A45.
- Provável TBM é definido como uma pontuação total ≥12 quando a neuroimagem está disponível ou pontuação total de ≥10 quando a neuroimagem não está disponível. Pelo menos dois pontos devem vir do LCR ou de critérios de imagem cerebral.
- Possível TBM é definido como uma pontuação total de 6-11 quando a neuroimagem está disponível, ou pontuação total de 6-9 quando a neuroimagem não está disponível.
A exclusão dos diagnósticos alternativos mais prováveis também é necessária (por exemplo, antígeno criptocócico negativo). Como a confirmação da cultura raramente está disponível ou geralmente é atrasada na TBM, os pacientes com TBM provável ou possível serão recrutados com base nesses critérios predefinidos, e o LCR será coletado para cultura micobacteriana e teste molecular. A classificação dos participantes como definitiva, provável ou possível TBM será feita retrospectivamente assim que todos os dados necessários estiverem disponíveis.
Critério de exclusão
- > 5 doses de tratamento para TB recebidas nos 5 dias anteriores
- Interrompeu o tratamento de TB nos últimos 14 dias
- Infecção por TB resistente a medicamentos atual/anterior conhecida
- Alergia conhecida a RIF, INH, PZA, EMB, LZD
- Tratamento anterior de TB ou TBM com LZD
- Uso concomitante ou planejado de inibidores da monoamina oxidase, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da protease do HIV ou qualquer outro medicamento com interação significativa com RIF, LZD ou qualquer medicamento para tuberculose (consulte os Apêndices C e D)
- Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres ou homens com potencial reprodutivo que não desejam usar pelo menos uma forma confiável de contracepção de barreira ou se abster de atividade sexual durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 30 dias após interromper o tratamento do estudo. As formas aceitáveis de contracepção incluem: preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida, ou diafragma ou capuz cervical com espermicida. A contracepção hormonal não é recomendada, pois pode ser ineficaz devido à indução do metabolismo durante o tratamento com rifampicina.
- Falta de vontade de ser um paciente internado por 2 semanas para tratamento inicial ou para comparecer às visitas clínicas de acompanhamento
- Falta de consentimento informado do participante ou parente mais próximo/cuidador
- Creatinina sérica >1,8 vezes o limite superior do normal, hemoglobina
- Neuropatia periférica grave definida por sintomas de Grau 3 E perda vibratória OU ausência de espasmos no tornozelo para participantes capazes de passar pela Triagem Breve de Neuropatia Periférica (consulte o Apêndice B).
- Contra-indicação para LP, incluindo PLT
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: RIF de alta dose com LZD
Os participantes do braço 1 receberão altas doses de RIF oral (35 mg/kg/dia) e LZD 1200 mg diariamente durante as primeiras 4 semanas de terapia, juntamente com doses padrão de isoniazida (INH), pirazinamida (PZA) e etambutol (EMB).
Após 4 semanas, o LZD será descontinuado e o RIF de alta dose retornará à dose padrão para o restante do tratamento.
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LZD 1200 mg por dia
Outros nomes:
RIF 35 mg/kg/dia
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Experimental: Dose padrão RIF com LZD
Os participantes do braço 2 receberão dose padrão de RIF, INH, PZA e EMB juntamente com LZD 1200 mg diariamente.
Após 4 semanas, o LZD será descontinuado.
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LZD 1200 mg por dia
Outros nomes:
RIF 10 mg/kg/dia
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Experimental: RIF de alta dose
Os participantes do braço 3 receberão altas doses de RIF oral (35 mg/kg/dia) durante as primeiras 4 semanas de terapia, juntamente com doses padrão de INH, PZA e EMB.
Após 4 semanas, RIF de alta dose retornará à dose padrão para o restante do tratamento.
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RIF 35 mg/kg/dia
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Comparador Ativo: RIF Dose Padrão
Os participantes do braço 4 receberão doses padrão de RIF, INH, PZA e EMB.
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RIF 10 mg/kg/dia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Liberação de Medicamentos (CL/F)
Prazo: 4 semanas
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Os parâmetros foram estimados no NONMEM v7.5 usando estimativa de máxima verossimilhança (MLE), otimizando a função de verossimilhança com base nos dados observados.
Foi empregado o método de Estimativa Condicional de Primeira Ordem (FOCE), que lineariza o modelo em torno de estimativas específicas de cada indivíduo para contabilizar de forma eficiente tanto os efeitos fixos (parâmetros em nível populacional) quanto os efeitos aleatórios (variabilidade individual).
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4 semanas
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Volume de Distribuição (Vd)
Prazo: 4 semanas
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Os parâmetros foram estimados no NONMEM v7.5 usando estimativa de máxima verossimilhança (MLE), otimizando a função de verossimilhança com base nos dados observados.
Foi empregado o método de Estimativa Condicional de Primeira Ordem (FOCE), que lineariza o modelo em torno de estimativas específicas de cada indivíduo para contabilizar de forma eficiente tanto os efeitos fixos (parâmetros em nível populacional) quanto os efeitos aleatórios (variabilidade individual).
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4 semanas
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Constante da Taxa de Absorção Plasmática (ka)
Prazo: 4 semanas
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Os parâmetros foram estimados no NONMEM v7.5 usando estimativa de máxima verossimilhança (MLE), otimizando a função de verossimilhança com base nos dados observados.
Foi empregado o método de Estimativa Condicional de Primeira Ordem (FOCE), que lineariza o modelo em torno de estimativas específicas de cada indivíduo para contabilizar de forma eficiente tanto os efeitos fixos (parâmetros em nível populacional) quanto os efeitos aleatórios (variabilidade individual).
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4 semanas
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Taxa de captação de LCR (kPC)
Prazo: 4 semanas
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Os parâmetros foram estimados no NONMEM v7.5 usando estimativa de máxima verossimilhança (MLE), otimizando a função de verossimilhança com base nos dados observados.
Foi empregado o método de Estimativa Condicional de Primeira Ordem (FOCE), que lineariza o modelo em torno de estimativas específicas de cada indivíduo para contabilizar de forma eficiente tanto os efeitos fixos (parâmetros em nível populacional) quanto os efeitos aleatórios (variabilidade individual).
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4 semanas
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Proporção LCR/Plasma (PC)
Prazo: 4 semanas
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Uma vez finalizadas as estimativas dos parâmetros plasmáticos, estas foram fixadas e depois ligadas às concentrações de LCR através de um compartimento de efeito hipotético com uma taxa unidirecional de entrada cuja taxa foi descrita por KPC e uma quantidade, expressa como PC, ou uma razão entre concentrações plasmáticas e LCR concentrações. Valores mais elevados de KPC indicam taxas de entrada mais rápidas, e valores mais elevados de PC indicam maiores proporções de linezolida que entra do sangue no LCR. Os parâmetros foram estimados no NONMEM v7.5 usando estimativa de máxima verossimilhança (MLE), otimizando a função de verossimilhança com base nos dados observados. Foi empregado o método de Estimativa Condicional de Primeira Ordem (FOCE), que lineariza o modelo em torno de estimativas específicas de cada indivíduo para contabilizar de forma eficiente tanto os efeitos fixos (parâmetros em nível populacional) quanto os efeitos aleatórios (variabilidade individual). |
4 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Desempenho da bateria neurocognitiva: Wechsler Adult Intelligence Scale-III Digit Symbol (WAIS-III).
Prazo: 12 e 24 semanas
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O WAIS-III avalia a velocidade do processamento da informação.
O teste consiste em 133 pequenos quadrados em branco separados em 7 linhas.
Cada quadrado consiste em um número que varia de 1 a 9 e um espaço em branco abaixo.
O participante deve emparelhar cada número no quadrado com seu símbolo correspondente fornecido em uma 'chave' acima do teste durante um limite de tempo de 90 ou 120 segundos.
As pontuações variam de 1 a 133, onde pontuações mais altas indicam melhores resultados.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da bateria neurocognitiva: trilhas coloridas, parte 1
Prazo: 12 e 24 semanas
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O Color Trails, parte 1 é usado para avaliar a atenção e a memória de trabalho.
Para este teste, 25 círculos, cada um contendo um número entre 1 e 25, são colocados aleatoriamente em uma folha de papel.
Os participantes desenham uma linha entre os círculos o mais rápido possível em ordem numérica.
As pontuações são apresentadas como tempo para conclusão.
Valores mais altos indicam maior comprometimento.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da bateria neurocognitiva: trilhas coloridas, parte 2
Prazo: 12 e 24 semanas
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O Color Trails, parte 2 é usado para avaliar a função executiva.
Para este teste, 25 círculos, cada um contendo um número entre 1 e 13 ou uma letra entre A a L, são colocados aleatoriamente em uma folha de papel.
Os participantes traçam uma linha entre os círculos o mais rápido possível, alternando entre número e letra em ordem crescente.
As pontuações são apresentadas como tempo para conclusão.
Valores mais altos indicam maior comprometimento.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da bateria neurocognitiva: fluência na categoria
Prazo: 12 e 24 semanas
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O teste Category Fluency mede a função executiva e a fluência semântica.
Os participantes têm 1 minuto para nomear o maior número possível de itens categóricos.
As pontuações são apresentadas como o número total de nomes corretos.
Valores mais baixos indicam maior comprometimento.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da Bateria Neurocognitiva: Teste de Aprendizagem Verbal Hopkins-Revisado (HVLT-R)
Prazo: 12 e 24 semanas
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Tanto o HVLT-R quanto o WHO-UCLA AVLT serão usados para avaliar o aprendizado verbal e a memória.
No HVLT-R, os participantes são solicitados a recordar uma lista de 12 palavras.
Inclui quatro subescalas: recordação total, recordação atrasada, pontuação de retenção e índice de discriminação de reconhecimento.
A pontuação total de recordação indica o número de palavras relatadas corretamente em 3 tentativas de aprendizado, com uma subescala variando de 0 a 36.
A subescala de recordação atrasada, variando de 0 a 12, indica o número de palavras relatadas corretamente no teste de recordação atrasada.
A pontuação de retenção representa a pontuação no teste de recordação atrasada dividida pela maior das pontuações de recordação das tentativas de aprendizagem 2 e 3, multiplicada por 100.
O índice de discriminação de reconhecimento (RDI) é calculado subtraindo a pontuação total de falsos positivos (semanticamente relacionados mais semanticamente não relacionados) da pontuação total de verdadeiros positivos obtida no teste de reconhecimento atrasado.
Para todas as subescalas, valores mais altos indicam melhores resultados.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da Bateria Neurocognitiva: Teste de Aprendizagem Auditiva Verbal da Organização Mundial da Saúde-Universidade da Califórnia-Los Angeles (OMS-UCLA AVLT).
Prazo: 12 e 24 semanas
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Tanto o HVLT-R quanto o WHO-UCLA AVLT serão usados para avaliar o aprendizado verbal e a memória.
O WHO-UCLA AVLT inclui uma lista de 15 palavras aprendidas em cinco tentativas (subescala de 0 a 75), uma tentativa de interferência (subescala de 0 a 15) e uma tentativa de recordação atrasada de 20 minutos (subescala de 0 a 15).
Uma tentativa final de reconhecimento tardio é realizada imediatamente após a recordação tardia.
A pontuação de retenção representa a pontuação no teste de recordação atrasada dividida pela maior das pontuações de recordação das tentativas de aprendizagem 2-5, multiplicada por 100.
O índice de discriminação de reconhecimento (RDI) é calculado subtraindo a pontuação total de falsos positivos da pontuação total de verdadeiros positivos obtida no teste de reconhecimento atrasado.
Para todas as subescalas, valores mais altos indicam melhores resultados.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da bateria neurocognitiva: Pegboard ranhurado bilateral
Prazo: 12 e 24 semanas
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O teste Grooved Pegboard Bilateral avalia a habilidade motora fina.
Com uma mão de cada vez, os sujeitos colocam 25 pinos o mais rápido possível em uma placa com orifícios de pinos orientados aleatoriamente.
As pontuações para cada mão são apresentadas como tempo para conclusão.
Valores mais altos indicam maior comprometimento.
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12 e 24 semanas
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Desempenho da bateria neurocognitiva: toque de dedo bilateral
Prazo: 12 e 24 semanas
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O teste Finger Tapping Bilateral avalia a habilidade motora fina.
Uma mão de cada vez, os sujeitos batem em um dispositivo contador de alavanca o mais rápido possível em um intervalo de tempo de 10 segundos.
Um total de dez tentativas são realizadas, cinco tentativas por mão.
As subpontuações da tentativa são apresentadas como o número de toques no intervalo de 10 segundos.
As subpontuações de teste para cada mão são calculadas para uma pontuação total.
Valores mais altos indicam melhores resultados.
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12 e 24 semanas
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Proporção de participantes com eventos adversos (EA) de grau 3 ou superior.
Prazo: 4 semanas
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4 semanas
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Proporção de participantes que completam o tratamento com LZD.
Prazo: 4 semanas
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4 semanas
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Desempenho da escala de Rankin modificada (MRS).
Prazo: 4, 12 e 24 semanas
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Mede o grau de incapacidade/dependência numa escala de 6 pontos que varia de 0 (sem sintomas) a 6 (óbito).
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4, 12 e 24 semanas
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Desempenho da Avaliação Cognitiva de Montreal (Condicional).
Prazo: 12 e 24 semanas
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Concluído se o participante não puder passar por toda a bateria de testes neurocognitivos.
A Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) é uma breve ferramenta de triagem cognitiva usada para detectar deficiências neurocognitivas leves.
Avalia seis áreas principais da capacidade cognitiva: memória de curto prazo, habilidades visuoespaciais, funções executivas, linguagem, orientação de tempo e lugar, e atenção, concentração e memória de trabalho.
A avaliação possui 11 seções pontuadas, somadas para uma pontuação total que varia de 0 a 30 pontos; uma pontuação de 26 ou mais é considerada normal.
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12 e 24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
5 de maio de 2021
Conclusão Primária (Real)
5 de julho de 2023
Conclusão do estudo (Real)
4 de dezembro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
3 de junho de 2019
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
12 de julho de 2019
Primeira postagem (Real)
16 de julho de 2019
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
1 de outubro de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
25 de setembro de 2024
Última verificação
1 de setembro de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Infecções
- Infecções do Sistema Nervoso Central
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Meningite Bacteriana
- Infecções bacterianas do sistema nervoso central
- Tuberculose, Sistema Nervoso Central
- Doenças Neuroinflamatórias
- Tuberculose Extrapulmonar
- Tuberculose
- Meningite
- Tuberculose Meníngea
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes antibacterianos
- Inibidores da Síntese de Proteínas
- Linezolida
Outros números de identificação do estudo
- 18-26068
- R21TW011035 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .