Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Adjunktiv Linezolid for behandling av tuberkuløs meningitt (ALTER)

25. september 2024 oppdatert av: University of California, San Francisco

Farmakokinetikk og tolerabilitet av adjunktiv linezolid for behandling av tuberkuløs meningitt

Dette er en fase II randomisert åpen studie av høy versus standard dose rifampin (RIF) med eller uten linezolid (LZD) for de første 4 ukene av behandling for tuberkulose meningitt (TBM) ved Masaka Regional Referral Hospital i Uganda. Initial randomisering vil være for høy (35 mg/kg/dag) versus standard (10 mg/kg/dag) dose oral rifampin for de første 4 ukene med intensiv behandling. Deltakerne vil deretter gjennomgå en andre randomisering til linezolid 1200 mg daglig versus ingen linezolid i de første 4 ukene av behandlingen. De primære målene er (1) å bestemme cerebrospinalvæsken og plasmafarmakokinetikken til tilleggs LZD 1200 mg daglig hos TBM-pasienter som får høy- eller standarddose RIF og (2) å evaluere toleransen til et 4-ukers kur med LZD hos TBM-pasienter.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

40

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Uganda
      • Masaka, Uganda
        • Masaka Regional Referral Hospital/MRC UVRI Uganda Research Unit on AIDS

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier

  1. Alder > 18 år
  2. Skriftlig informert samtykke fra deltaker eller fullmektig
  3. Definitiv, sannsynlig, mulig eller mistenkt TBM-diagnose der pasienten blir forpliktet til et fullstendig kur med anti-TB-behandling for TBM i forbindelse med rutinemessig behandling.

Alle deltakere må ha minst ett av følgende tegn/symptomer: hodepine, irritabilitet, oppkast, feber, nakkestivhet, kramper, fokale nevrologiske underskudd, endret bevissthet eller sløvhet. I tillegg må deltakerne ha CSF-glukose/plasma-forhold < 0,5 ELLER positiv CSF syrefaste basiller (AFB) utstryk ELLER positiv CSF GeneXpert eller Xpert Ultra ELLER kliniker som ønsker å starte TB-behandling for mistenkt TB meningitt.

Bestemt, sannsynlig og mulig TBM vil bli definert som:

Definite TBM er definert av tilstedeværelsen av ett eller flere av følgende:

  • Syrefaste basiller (AFB) sett i CSF, M tuberkulose dyrket fra CSF, eller en CSF M tuberkulosepositiv nukleinsyreamplifikasjonstest (f.eks. Gene Xpert Ultra) utført innen 14 dager etter innreise
  • AFB sett i sammenheng med histologiske endringer i samsvar med tuberkulose i hjernen med antydende symptomer eller tegn og CSF-endringer.

Sannsynlig og mulig TBM er definert ved å bruke tidligere publiserte konsensuskriterier som vist i vedlegg A45.

  • Sannsynlig TBM er definert som en totalskåre på ≥12 når nevroavbildning er tilgjengelig eller totalskåre på ≥10 når nevroavbildning ikke er tilgjengelig. Minst to poeng bør enten komme fra CSF eller cerebral avbildningskriterier.
  • Mulig TBM er definert som en totalscore på 6-11 når nevroimaging er tilgjengelig, eller totalscore på 6-9 når nevroimaging ikke er tilgjengelig.

Ekskludering av de mest sannsynlige alternative diagnosene er også nødvendig (f.eks. negativt kryptokokkantigen). Fordi kulturbekreftelse sjelden er tilgjengelig eller ofte forsinket ved TBM, vil pasienter med sannsynlig eller mulig TBM rekrutteres basert på disse forhåndsdefinerte kriteriene, og CSF vil bli samlet inn for mykobakteriell kultur og molekylær testing. Klassifisering av deltakere som definitive, sannsynlige eller mulige TBM vil bli gjort i etterkant når alle nødvendige data er tilgjengelig.

Eksklusjonskriterier

  1. >5 doser TB-behandling mottatt i løpet av de siste 5 dagene
  2. Avbrutt TB-behandling innen 14 dager
  3. Kjent nåværende/tidligere medikamentresistent tuberkuloseinfeksjon
  4. Kjent allergi mot RIF, INH, PZA, EMB, LZD
  5. Tidligere behandling av TB eller TBM med LZD
  6. Samtidig eller planlagt bruk av monoaminoksidasehemmere, selektive serotoninreopptakshemmere, HIV-proteasehemmere eller andre legemidler med signifikant interaksjon med RIF, LZD eller andre TB-legemidler (se vedlegg C og D)
  7. Kvinner som er gravide eller ammer, eller kvinner eller menn med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke minst én pålitelig form for barriereprevensjon eller å avstå fra seksuell aktivitet mens de får studiemedisinsk behandling og i 30 dager etter avsluttet studiebehandling. Akseptable former for prevensjon inkluderer: kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel, eller mellomgulv eller livmorhalshette med sæddrepende middel. Hormonell prevensjon anbefales ikke da den kan være ineffektiv på grunn av induksjon av metabolisme når du får rifampicin.
  8. Manglende vilje til å være innlagt i 2 uker for førstegangsbehandling eller å delta på oppfølging av klinikkbesøk
  9. Mangel på informert samtykke fra deltaker eller pårørende/omsorgsperson
  10. Serumkreatinin >1,8 ganger øvre normalgrense, hemoglobin
  11. Alvorlig perifer nevropati definert av grad 3-symptomer OG vibrasjonstap ELLER fraværende ankelrykk for deltakere som kan gjennomgå den korte perifer nevropatiskjermen (se vedlegg B).
  12. Kontraindikasjon mot LP, inkludert PLT

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Høydose RIF med LZD
Arm 1-deltakere vil motta høydose oral RIF (35 mg/kg/dag) og LZD 1200 mg daglig i de første 4 ukene av behandlingen, sammen med standarddoser av Isoniazid (INH), Pyrazinamid (PZA) og Ethambutol (EMB). Etter 4 uker vil LZD seponeres og høydose RIF vil gå tilbake til standarddose for resten av behandlingen.
Legemiddel: LZD
LZD 1200 mg daglig
Andre navn:
  • Linezolid
Legemiddel: Høydose RIF
RIF 35 mg/kg/dag
Eksperimentell: Standard dose RIF med LZD
Arm 2-deltakere vil motta standarddose RIF, INH, PZA og EMB sammen med LZD 1200 mg daglig. Etter 4 uker vil LZD seponeres.
Legemiddel: LZD
LZD 1200 mg daglig
Andre navn:
  • Linezolid
Legemiddel: Standard dose RIF
RIF 10 mg/kg/dag
Eksperimentell: Høy dose RIF
Arm 3-deltakere vil motta høydose oral RIF (35 mg/kg/dag) de første 4 ukene av behandlingen, sammen med standarddoser av INH, PZA og EMB. Etter 4 uker vil høydose RIF gå tilbake til standarddose for resten av behandlingen.
Legemiddel: Høydose RIF
RIF 35 mg/kg/dag
Aktiv komparator: Standard dose RIF
Arm 4-deltakere vil motta standarddoser av RIF, INH, PZA og EMB.
Legemiddel: Standard dose RIF
RIF 10 mg/kg/dag

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Legemiddelklarering (CL/F)
Tidsramme: 4 uker
Parametre ble estimert i NONMEM v7.5 ved å bruke maksimal sannsynlighetsestimering (MLE) ved å optimalisere sannsynlighetsfunksjonen basert på observerte data. First Order Conditional Estimation (FOCE)-metoden ble brukt, som lineariserer modellen rundt individspesifikke estimater for å effektivt ta hensyn til både faste effekter (parametere på befolkningsnivå) og tilfeldige effekter (individuell variasjon).
4 uker
Distribusjonsvolum (Vd)
Tidsramme: 4 uker
Parametre ble estimert i NONMEM v7.5 ved å bruke maksimal sannsynlighetsestimering (MLE) ved å optimalisere sannsynlighetsfunksjonen basert på observerte data. First Order Conditional Estimation (FOCE)-metoden ble brukt, som lineariserer modellen rundt individspesifikke estimater for å effektivt ta hensyn til både faste effekter (parametere på befolkningsnivå) og tilfeldige effekter (individuell variasjon).
4 uker
Plasma Absorpsjonshastighet Konstant (ka)
Tidsramme: 4 uker
Parametre ble estimert i NONMEM v7.5 ved å bruke maksimal sannsynlighetsestimering (MLE) ved å optimalisere sannsynlighetsfunksjonen basert på observerte data. First Order Conditional Estimation (FOCE)-metoden ble brukt, som lineariserer modellen rundt individspesifikke estimater for å effektivt ta hensyn til både faste effekter (parametere på befolkningsnivå) og tilfeldige effekter (individuell variasjon).
4 uker
Opptakshastighet for CSF (kPC)
Tidsramme: 4 uker
Parametre ble estimert i NONMEM v7.5 ved å bruke maksimal sannsynlighetsestimering (MLE) ved å optimalisere sannsynlighetsfunksjonen basert på observerte data. First Order Conditional Estimation (FOCE)-metoden ble brukt, som lineariserer modellen rundt individspesifikke estimater for å effektivt ta hensyn til både faste effekter (parametere på befolkningsnivå) og tilfeldige effekter (individuell variasjon).
4 uker
CSF til plasmaforhold (PC)
Tidsramme: 4 uker

Når plasmaparameterestimater var ferdigstilt, ble disse fikset og deretter koblet til CSF-konsentrasjoner via et hypotetisk effektrom med en ensrettet rate av oppføringen hvis hastighet ble beskrevet av KPC og en mengde, uttrykt som PC, eller et forhold mellom plasmakonsentrasjoner og CSF konsentrasjoner. Høyere verdier av KPC indikerer raskere inngangshastigheter, og høyere verdier av PC indikerer større andeler linezolid som kommer inn fra blodet til CSF.

Parametre ble estimert i NONMEM v7.5 ved å bruke maksimal sannsynlighetsestimering (MLE) ved å optimalisere sannsynlighetsfunksjonen basert på observerte data. First Order Conditional Estimation (FOCE)-metoden ble brukt, som lineariserer modellen rundt individspesifikke estimater for å effektivt ta hensyn til både faste effekter (parametere på befolkningsnivå) og tilfeldige effekter (individuell variasjon).
4 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Nevrokognitiv batteriytelse: Wechsler Adult Intelligence Scale-III Digit Symbol (WAIS-III).
Tidsramme: 12 og 24 uker
WAIS-III vurderer hastigheten på informasjonsbehandlingen. Testen består av 133 små blanke firkanter delt inn i 7 rader. Hver rute består av et tall fra 1-9 og et tomt felt under. Deltakeren må pare hvert tall i ruten med tilhørende symbol i en "nøkkel" over testen over en tidsgrense på 90 eller 120 sekunder. Poeng varierer fra 1-133 hvor høyere poengsum lik indikerer bedre resultater.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: fargespor, del 1
Tidsramme: 12 og 24 uker
The Color Trails, del 1 brukes til å vurdere oppmerksomhet og arbeidsminne. For denne testen plasseres 25 sirkler som hver inneholder et tall mellom 1 og 25 tilfeldig på et ark. Deltakerne trekker en linje mellom sirkler så raskt som mulig i numerisk rekkefølge. Poeng presenteres som tid til fullføring. Høyere verdier indikerer større verdifall.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: fargespor, del 2
Tidsramme: 12 og 24 uker
The Color Trails, del 2 brukes til å vurdere eksekutiv funksjon. For denne testen plasseres 25 sirkler som hver inneholder enten et tall mellom 1 og 13 eller en bokstav mellom A til L tilfeldig på et ark. Deltakerne trekker en linje mellom sirkler så raskt som mulig vekslende mellom tall og bokstav i stigende rekkefølge. Poeng presenteres som tid til fullføring. Høyere verdier indikerer større verdifall.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: Kategori flytende
Tidsramme: 12 og 24 uker
Category Fluency-testen måler eksekutiv funksjon og semantisk flyt. Deltakerne har 1 minutt til å nevne så mange kategoriske elementer som mulig. Poeng presenteres som totalt antall korrekte navn. Lavere verdier indikerer større verdifall.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: Hopkins Verbal Learning Test-revidert (HVLT-R)
Tidsramme: 12 og 24 uker
Enten HVLT-R eller WHO-UCLA AVLT vil bli brukt til å vurdere verbal læring og hukommelse. I HVLT-R blir deltakerne bedt om å huske en liste med 12 ord. Den inkluderer fire underskalaer: total tilbakekalling, forsinket tilbakekalling, oppbevaringsscore og anerkjennelsesdiskrimineringsindeks. Den totale gjenkallingsskåren angir antall korrekt rapporterte ord i 3 læringsforsøk, med en underskala fra 0-36. Underskalaen for forsinket tilbakekalling, som går fra 0-12, indikerer antall korrekt rapporterte ord i forsøket med forsinket tilbakekalling. Retensjonspoengsummen representerer poengsummen på den forsinkede gjenkallingstesten delt på den høyeste av gjenkallingsskårene fra læringsforsøk 2 og 3, multiplisert med 100. Gjenkjennelsesdiskrimineringsindeksen (RDI) beregnes ved å trekke den totale falske positive poengsummen (semantisk-relatert pluss semantisk ikke-relatert) fra den totale sanne-positive poengsummen oppnådd i den forsinkede gjenkjennelsestesten. For alle underskalaer indikerer høyere verdier bedre resultater.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: Verdens helseorganisasjon-University of California-Los Angeles Auditory Verbal Learning Test (WHO-UCLA AVLT).
Tidsramme: 12 og 24 uker
Enten HVLT-R eller WHO-UCLA AVLT vil bli brukt til å vurdere verbal læring og hukommelse. WHO-UCLA AVLT inkluderer en 15-ordsliste lært over fem forsøk (underskala fra 0-75), en interferensprøve (underskala fra 0-15) og en 20-minutters forsinket gjenkallingsforsøk (underskala fra 0-15). En siste prøve med forsinket gjenkjennelse utføres umiddelbart etter forsinket tilbakekalling. Retensjonspoengsummen representerer poengsummen på den forsinkede gjenkallingstesten delt på den høyeste av gjenkallingsskårene fra læringsforsøk 2-5, multiplisert med 100. Gjenkjennelsesdiskrimineringsindeksen (RDI) beregnes ved å trekke den totale falske positive poengsummen fra den totale poengsummen for sanne positive oppnådd i testen for forsinket gjenkjennelse. For alle underskalaer indikerer høyere verdier bedre resultater.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: Rillet Pegboard Bilateral
Tidsramme: 12 og 24 uker
Den Grooved Pegboard Bilateral-testen evaluerer finmotorisk evne. Én hånd om gangen plasserer forsøkspersonene 25 pinner så raskt som mulig i et brett med tilfeldig orienterte pinnehull. Poeng for hver hånd presenteres som tid til fullføring. Høyere verdier indikerer større verdifall.
12 og 24 uker
Nevrokognitiv batteriytelse: Fingerbanking Bilateral
Tidsramme: 12 og 24 uker
Finger Tapping Bilateral test evaluerer finmotorikk. Én hånd om gangen trykker forsøkspersonene på en spaktellerenhet så raskt som mulig innen et tidsintervall på 10 sekunder. Det gjennomføres totalt ti forsøk, fem forsøk per hånd. Prøveunderscore presenteres som antall trykk innenfor 10 sekunders intervallet. Prøvesubscores for hver hånd er gjennomsnittet for en total poengsum. Høyere verdier indikerer bedre resultater.
12 og 24 uker
Andel deltakere med grad 3 eller høyere bivirkninger (AE).
Tidsramme: 4 uker
4 uker
Andel deltakere som fullfører LZD-behandling.
Tidsramme: 4 uker
4 uker
Modified Rankin Scale (MRS) ytelse.
Tidsramme: 4, 12 og 24 uker
Måler graden av funksjonshemming/avhengighet på en 6-punkts skala fra 0 (ingen symptomer) til 6 (død).
4, 12 og 24 uker
Montreal Cognitive Assessment Performance (betinget).
Tidsramme: 12 og 24 uker
Fullført hvis deltakeren ikke er i stand til å gjennomgå det fulle nevrokognitive testbatteriet. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) er et kort kognitivt screeningsverktøy som brukes til å oppdage mild nevrokognitiv funksjonshemming. Den vurderer seks nøkkelområder for kognitiv evne: korttidshukommelse, visuospatiale evner, eksekutive funksjoner, språk, orientering til tid og sted, og oppmerksomhet, konsentrasjon og arbeidsminne. Vurderingen har 11 scorede seksjoner, summert for en total poengsum fra 0-30 poeng; en poengsum på 26 eller høyere anses som normalt.
12 og 24 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of California, San Francisco

Samarbeidspartnere

London School of Hygiene and Tropical Medicine
MRC/UVRI and LSHTM Uganda Research Unit
Fogarty International Center of the National Institute of Health

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Felicia C Chow, MD, University of California, San Francisco

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

5. mai 2021

Primær fullføring (Faktiske)

5. juli 2023

Studiet fullført (Faktiske)

4. desember 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

3. juni 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. juli 2019

Først lagt ut (Faktiske)

16. juli 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. oktober 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

25. september 2024

Sist bekreftet

1. september 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 18-26068
  • R21TW011035 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere