Une étude clinique pour enquêter sur l'effet d'un médicament expérimental en tant que médicament ajouté à un antipsychotique, chez les adultes atteints de schizophrénie, en tant qu'imagerie mesurée par tomographie par émission de positrons (TEP)

Critère d'intégration:

-1. Le sujet doit donner un consentement éclairé écrit et une autorisation de confidentialité avant de participer à l'étude.

2. Le sujet doit être disposé et capable de se conformer aux procédures de l'étude et au calendrier des visites, y compris la période minimale de traitement en clinique d'une semaine requise, et doit être capable de comprendre et de suivre les instructions verbales et écrites.

• Sujet masculin ou féminin âgé de 18 à 45 ans (inclus) au moment du consentement
• Le sujet répond aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) pour un diagnostic primaire de schizophrénie, tel qu'établi par un entretien clinique (en utilisant le DSM-5 comme référence et confirmé à l'aide de l'entretien clinique structuré pour la version des essais cliniques du DSM-V [ SCID-CT]). La durée de la maladie du sujet, qu'elle soit traitée ou non, doit être ≥ 6 mois.
• Le sujet doit recevoir une dose stable d'un seul médicament antipsychotique, dosé dans la plage de doses indiquée, pendant au moins 3 semaines avant le PET scan lors de la visite de dépistage. Les patients prenant de la clozapine ne sont pas éligibles pour participer
• Le sujet doit avoir un score CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) ≥ 3 (léger ou supérieur)
• Le sujet doit avoir un score total sur l'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) ≥ 70.
• . L'IMC du sujet doit être d'au moins 18 kg/m2 mais pas plus de 35 kg/m2.

• Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage ; ainsi qu'un test de grossesse urinaire négatif avant l'examen TEP chaque jour où des examens TEP sont effectués, ainsi qu'avant l'examen IRM.

  1. Le sujet féminin en âge de procréer et le sujet masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme acceptable de contrôle des naissances au moins 30 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, pendant la période de traitement et 60 jours après la fin. ou arrêt prématuré du médicament à l'étude. Les sujets masculins doivent également s'abstenir de don de sperme/sperme 30 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, pendant la période de traitement, et 60 jours après la fin ou l'arrêt prématuré du médicament à l'étude.

     • Une contraception adéquate est définie comme l'utilisation continue de deux méthodes de barrière (par exemple, préservatif et spermicide ou diaphragme avec spermicide) ou d'un contraceptif hormonal. Les contraceptifs hormonaux acceptables sont les suivants : a) implant contraceptif (tel que Norplant®) implanté au moins 90 jours avant le dépistage ; b) contraception injectable (comme l'injection d'acétate de méroxyprogestérone) administrée au moins 14 jours avant le dépistage ; ou c) une contraception orale prise selon les instructions pendant au moins 30 jours avant le dépistage. Selon le jugement de l'enquêteur, le sujet respectera cette exigence.

  2. . Les sujets féminins qui ne sont pas en âge de procréer ne sont pas tenus de respecter les exigences en matière de contrôle des naissances.

     - Le potentiel de non-procréation est défini comme un sujet qui est chirurgicalement stérile, a subi une ligature des trompes ou est ménopausée (défini comme au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée ou entre 6 et 12 mois d'aménorrhée spontanée avec des concentrations d'hormone folliculo-stimulante [FSH] dans intervalle post-ménopausique tel que déterminé par analyse de laboratoire).

• Le sujet est, de l'avis de l'investigateur, généralement en bonne santé sur la base des antécédents médicaux de dépistage, de l'EP, de l'examen neurologique, des signes vitaux, des valeurs de laboratoire clinique (hématologie, chimie sérique analyse d'urine, panel lipidique, panel de coagulation, panel thyroïdien et prolactine sérique).
• Le sujet a eu un mode de vie stable au moment du dépistage et accepte de retourner dans un mode de vie similaire après sa sortie. Ce critère ne vise pas à exclure les sujets qui ont temporairement quitté un mode de vie stable (par exemple, en raison d'une psychose). Ces sujets restent éligibles pour participer à cette étude. Les sujets chroniquement sans abri ne doivent pas être inscrits.
• Le sujet doit accepter de se conformer à toutes les restrictions de médication pendant la durée requise.

Critère d'exclusion:

• 1. Le sujet répond « oui » aux items 4 « Idées suicidaires » (idées suicidaires actives avec une certaine intention d'agir, sans plan spécifique) ou à l'item 5 (idées suicidaires actives avec un plan et une intention spécifiques) sur le C-SSRS à ou pendant Période de dépistage (c'est-à-dire au cours du dernier mois) et/ou Jour 1 (c'est-à-dire depuis la dernière visite).

  2. Le sujet ne tolère pas la ponction veineuse ou a un mauvais accès veineux qui entraînerait des difficultés pour l'administration du radio-isotope et pour le prélèvement d'échantillons de sang.

  3. Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude avec un composé ou dispositif expérimental ou commercialisé dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé, ou a participé à plus de 2 études de composés expérimentaux dans les 24 mois précédant la signature le consentement éclairé.

  4. Le sujet a participé à une recherche et / ou à une TEP ou à des investigations radiologiques avec une exposition aux rayonnements qui, combinée à la dose de la présente étude, dépasserait 10 mSv en plus du rayonnement de fond naturel, au cours des 12 mois précédents.

  5. Le sujet a déjà reçu SEP-363856.

  6. Le sujet a une condition médicale instable cliniquement significative ou une maladie chronique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité du sujet à terminer et/ou à participer à l'étude :

  1. Maladie hématologique (y compris thrombose veineuse profonde) ou hémorragique cliniquement significative, maladie rénale, métabolique, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, urologique, cardiovasculaire, hépatique, neurologique ou allergique (à l'exception des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de l'administration).
  2. - Le sujet a des antécédents de malignité dans les 5 ans précédant la visite de dépistage, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Le sujet a une tumeur hypophysaire de n'importe quelle durée.
  3. Trouble ou antécédent d'une affection, ou chirurgie gastro-intestinale antérieure (p. ex., cholécystectomie, vagotomie, résection intestinale) pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion, la motilité gastro-intestinale ou le pH du médicament, ou antécédent d'anomalie hépatique cliniquement significative ou du système rénal, ou des antécédents de malabsorption.
  4. Le sujet a actuellement ou a eu au cours des 6 derniers mois un diagnostic de trouble lié à l'abus d'alcool ou de substances (critères DSM-5). Les seules exceptions incluent la caféine ou la nicotine.
  5. Le sujet a un ECG à 12 dérivations anormal cliniquement significatif qui peut compromettre la capacité du sujet à terminer l'étude tel que déterminé par l'investigateur ou un ECG à 12 dérivations de dépistage démontrant l'un des éléments suivants : fréquence cardiaque > 100 battements par minute, QRS > 120 ms, intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hommes), QTcF > 470 ms (femmes) ou PR > 220 ms.
  6. Sujets ayant des antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

  7. - Le sujet a des antécédents de trouble hypotensif cliniquement significatif, une pression artérielle systolique inférieure ou égale à 80 mmHg ou une pression artérielle diastolique inférieure ou égale à 40 mmHG à toute mesure avant l'administration du jour 1, ou tout symptôme cliniquement significatif associé à l'hypotension à tout moment pendant la participation avant le dosage du jour 1.

     7. Sujet féminin enceinte ou allaitant.

     8 Le sujet a la présence ou des antécédents d'un trouble psychiatrique médicalement diagnostiqué et cliniquement significatif (y compris une déficience intellectuelle, un trouble dépressif majeur avec psychose et un trouble bipolaire) autre que la schizophrénie (un trouble schizo-affectif ou un trouble schizophréniforme médicalement diagnostiqué sera autorisé).

     9. Le sujet teste positif pour les drogues d'abus lors du dépistage, cependant, un test positif pour les barbituriques, les opiacés, les benzodiazépines ou la méthadone peut ne pas entraîner l'exclusion des sujets si l'enquêteur détermine que le test positif est le résultat de médicaments sur ordonnance. . Dans le cas où un sujet teste des cannabinoïdes positifs (tétrahydrocannabinol), l'investigateur évaluera la capacité du sujet à s'abstenir d'utiliser cette substance pendant l'étude. Ces informations seront discutées avec le moniteur médical avant l'inscription à l'étude.

     10. Le sujet court un risque important de se blesser ou de blesser autrui selon le jugement de l'enquêteur.

     11. Le sujet a tenté de se suicider dans les 6 mois précédant le dépistage.

     12. Le sujet est involontairement hospitalisé.

     13. Le sujet est jugé, de l'avis de l'investigateur, comme étant sévèrement résistant au traitement antipsychotique défini comme une incapacité à répondre à 4 agents antipsychotiques commercialisés ou plus, administrés à une dose adéquate conformément à l'étiquetage et pendant une durée adéquate (à vie).

     14. Le sujet reçoit un médicament antipsychotique à une dose supérieure à la dose maximale indiquée (spécifique au pays) à ou pendant la 3 pendant moins de 12 semaines avant la TEP lors de la visite de dépistage

     15. Le sujet a reçu un traitement à la clozapine dans les 120 jours suivant la TEP prévue lors de la sélection.

     16. Le sujet a reçu un traitement de thérapie électroconvulsive dans les 3 mois précédant le dépistage ou devrait avoir besoin d'ECT pendant l'étude.

     17. Le sujet a des antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à plus de 2 classes chimiques distinctes de médicaments (par exemple, les sulfonylurées et les pénicillines) réaction allergique à tout médicament ou a une sensibilité connue ou suspectée à toute substance contenue dans la formulation du médicament à l'étude ou à la carbidopa ou à l'entacapone.

     18. Le sujet présente des valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives, telles que déterminées par l'investigateur (hématologie, chimie sérique, analyse d'urine, panel lipidique, panel de coagulation, panel thyroïdien et prolactine sérique). (Remarque : les résultats anormaux d'importance douteuse seront discutés avec le moniteur médical avant d'inclure le sujet).

     19. Le sujet présente des signes d'hépatite aiguë, d'hépatite chronique cliniquement significative ou des signes d'insuffisance hépatique cliniquement significative lors d'une évaluation clinique et en laboratoire. Remarque : Les sujets dont l'alanine transaminase (ALT) ou l'aspartate transaminase (AST) sérique ≥ 3 fois la limite supérieure des plages de référence fournies par le laboratoire doivent être retestés. Si lors du nouveau test, la valeur de laboratoire reste ≥ 3 fois la limite supérieure, le sujet sera exclu.

     Remarque : les sujets dont l'alanine transaminase (ALT) ou l'aspartate transaminase (AST) sérique est supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure des plages de référence fournies par le laboratoire doivent être retestées. Si lors d'un nouveau test, la valeur de laboratoire reste supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure, le sujet sera exclu.

     20. Le sujet a une bilirubine supérieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception qu'une bilirubine isolée supérieure à 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe inférieure à 35 % lors du dépistage.

     21. Le sujet a une valeur sérique d'urée sanguine (BUN) ou de créatinine sérique (Cr) ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour la plage de référence.

     22. Le sujet a subi une perte de sang importante (≥ 473 ml), a donné du sang dans les 60 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, a donné du plasma dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude ou a l'intention de donner du plasma ou du sang ou subir une intervention chirurgicale élective pendant la participation à l'étude ou dans les 60 jours suivant la dernière visite à l'étude.

     23. Le sujet consomme plus de 300 mg de caféine par jour (5 tasses de café ou équivalent dans des boissons caféinées).

     24. Le sujet a utilisé des médicaments sur ordonnance ou en vente libre interdits, ou des suppléments diététiques ou à base de plantes, comme spécifié dans les médicaments et restrictions concomitants pendant au moins 5 demi-vies ou 14 jours avant l'administration, selon la plus longue des deux, ou anticipe le besoin de tout médicament interdit. médicaments pendant leur participation à cette étude (exception : sujets féminins qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux, patchs ou dispositifs intra-utérins [DIU], ou un implant ou une injection de progestatif).

     25. Le sujet est un membre du personnel ou le parent d'un membre du personnel.

     26. Le sujet est, de l'avis de l'enquêteur, inapte de toute autre manière à participer à cette étude.

     27. Le sujet a des contre-indications à subir un examen IRM/IRMf, y compris, mais sans s'y limiter, la claustrophobie, les corps étrangers métalliques ou les dispositifs implantés incompatibles avec l'exposition à l'IRM/IRMf.