Um estudo clínico para investigar o efeito de um medicamento experimental como um medicamento adicionado a um antipsicótico, em adultos com esquizofrenia, como imagem de tomografia por emissão de pósitrons medida (PET)

Critério de inclusão:

-1. O sujeito deve fornecer consentimento informado por escrito e autorização de privacidade antes da participação no estudo.

2. O sujeito deve estar disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo e o cronograma de visitas, incluindo o período mínimo de semana de tratamento na clínica, e deve ser capaz de entender e seguir instruções verbais e escritas

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino entre 18 e 45 anos de idade (inclusive) no momento do consentimento
• O sujeito atende aos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) para um diagnóstico primário de esquizofrenia, conforme estabelecido por entrevista clínica (usando o DSM-5 como referência e confirmado usando a Entrevista Clínica Estruturada para DSM-V Versão de Ensaios Clínicos [ SCID-CT]). A duração da doença do sujeito, tratada ou não, deve ser ≥ 6 meses.
• O sujeito deve estar em uma dose estável de um único medicamento antipsicótico, dosado dentro do intervalo de dosagem rotulado, por no mínimo 3 semanas antes da PET scan na visita de triagem. Pacientes em uso de clozapina não são elegíveis para participar
• O sujeito deve ter uma pontuação de Gravidade de Impressão Clínica Global (CGI-S) ≥ 3 (leve ou superior)
• O sujeito deve ter uma pontuação total na Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) ≥ 70.
• . O IMC do sujeito deve ser de pelo menos 18 kg/m2, mas não mais de 35 kg/m2.

• Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem; bem como um teste de gravidez de urina negativo antes do exame de PET em cada dia em que os exames de PET são realizados, bem como antes do exame de ressonância magnética.

  1. O sujeito do sexo feminino com potencial para engravidar e o sujeito do sexo masculino com parceira do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma aceitável de controle de natalidade pelo menos 30 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, durante o período de tratamento e 60 dias após a conclusão ou descontinuação prematura do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doação de sêmen/esperma 30 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, durante o período de tratamento e 60 dias após a conclusão ou descontinuação prematura do medicamento do estudo.

     • A contracepção adequada é definida como o uso contínuo de dois métodos de barreira (por exemplo, preservativo e espermicida ou diafragma com espermicida) ou um contraceptivo hormonal. Os anticoncepcionais hormonais aceitáveis ​​incluem os seguintes: a) implante anticoncepcional (como Norplant®) implantado pelo menos 90 dias antes da triagem; b) contracepção injetável (como injeção de acetato de meroxiprogesterona) administrada pelo menos 14 dias antes da triagem; ou c) contracepção oral tomada conforme indicado por pelo menos 30 dias antes da triagem. No julgamento do Investigador, o sujeito irá aderir a este requisito.

  2. . Indivíduos do sexo feminino que não têm potencial para engravidar não são obrigados a cumprir os requisitos de controle de natalidade.

     - Não potencial para engravidar é definido como sujeito cirurgicamente estéril, submetido a laqueadura tubária ou pós-menopausa (definido como pelo menos 12 meses de amenorreia espontânea ou entre 6 e 12 meses de amenorreia espontânea com concentrações de hormônio folículo estimulante [FSH] dentro faixa pós-menopáusica conforme determinado por análise laboratorial).

• O sujeito é, na opinião do investigador, geralmente saudável com base no histórico médico de triagem, PE, exame neurológico, sinais vitais, valores laboratoriais clínicos (hematologia, análise de urina química sérica, painel lipídico, painel de coagulação, painel de tireoide e prolactina sérica).
• O sujeito teve um arranjo de vida estável no momento da triagem e concorda em retornar a um arranjo de vida semelhante após a alta. Este critério não pretende excluir indivíduos que deixaram temporariamente um arranjo de vida estável (por exemplo, devido a psicose). Tais indivíduos permanecem elegíveis para participar neste estudo. Indivíduos sem-teto crônicos não devem ser inscritos.
• O sujeito deve concordar em cumprir todas as restrições de medicamentos pelo período de tempo necessário.

Critério de exclusão:

• 1. O sujeito responde "sim" aos itens 4 de "Ideação Suicida" (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) ou Item 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos) no C-SSRS no ou durante o Período de triagem (ou seja, no último mês) e/ou Dia 1 (ou seja, desde a última visita).

  2. O sujeito não tolera punção venosa ou tem acesso venoso ruim que causaria dificuldade para administração do radioisótopo e para coleta de amostras de sangue.

  3. O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo com um composto ou dispositivo experimental ou comercializado dentro de 3 meses antes da assinatura do consentimento informado, ou participou de mais de 2 estudos de compostos experimentais dentro de 24 meses antes da assinatura o consentimento informado.

  4. O sujeito participou de uma pesquisa e/ou PET ou investigações radiológicas com exposição à radiação que, quando combinada com a dose do presente estudo, excederia 10 mSv além da radiação natural de fundo, nos 12 meses anteriores.

  5. O sujeito recebeu anteriormente SEP-363856.

  6. O sujeito tem qualquer condição médica instável clinicamente significativa ou qualquer doença crônica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade do sujeito de concluir e/ou participar do estudo:

  1. Distúrbios hematológicos (incluindo trombose venosa profunda) ou hemorrágicos clinicamente significativos, doenças renais, metabólicas, endócrinas, pulmonares, gastrointestinais, urológicas, cardiovasculares, hepáticas, neurológicas ou alérgicas (exceto para alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da administração).
  2. O sujeito tem um histórico de malignidade dentro de 5 anos antes da visita de triagem, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou câncer cervical in situ. O indivíduo tem um tumor hipofisário de qualquer duração.
  3. Distúrbio ou história de uma condição, ou cirurgia gastrointestinal anterior (por exemplo, colecistectomia, vagotomia, ressecção intestinal) que pode interferir na absorção, distribuição, metabolismo, excreção, motilidade gastrointestinal ou pH do medicamento, ou história de anormalidade clinicamente significativa do fígado ou sistema renal, ou uma história de má absorção.
  4. O sujeito atualmente tem ou teve nos últimos 6 meses um diagnóstico de Transtorno de Abuso de Álcool ou Substâncias (critérios do DSM-5). As únicas exceções incluem cafeína ou nicotina.
  5. O sujeito tem um ECG de 12 derivações clinicamente significativo que pode comprometer a capacidade do sujeito de concluir o estudo conforme determinado pelo investigador ou um ECG de triagem de 12 derivações demonstrando qualquer um dos seguintes: frequência cardíaca > 100 batimentos por minuto, QRS > 120 ms, intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (homens), QTcF > 470 ms (mulheres) ou PR > 220 ms.
  6. Indivíduos com histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

  7. O sujeito tem um histórico de distúrbio hipotensor clinicamente significativo, pressão arterial sistólica menor ou igual a 80 mmHg ou pressão arterial diastólica menor ou igual a 40 mmHG em qualquer medição antes da dosagem no Dia 1 ou qualquer sintoma clinicamente significativo associado à hipotensão a qualquer momento durante a participação antes da dosagem no dia 1.

     7. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.

     8 O indivíduo tem presença ou histórico de um transtorno psiquiátrico clinicamente significativo diagnosticado clinicamente (incluindo deficiência intelectual, transtorno depressivo maior com psicose e transtorno bipolar) além da esquizofrenia (transtorno esquizoafetivo ou transtorno esquizofreniforme com diagnóstico médico será permitido).

     9. O teste do sujeito é positivo para drogas de abuso na triagem, no entanto, um teste positivo para barbitúricos, opiáceos, benzodiazepínicos ou metadona pode não resultar na exclusão de sujeitos se o Investigador determinar que o teste positivo é resultado de medicamento(s) prescrito(s) . No caso de um sujeito testar canabinóides positivos (tetrahidrocanabinol), o Investigador avaliará a capacidade do sujeito de se abster de usar essa substância durante o estudo. Esta informação será discutida com o Monitor Médico antes da inscrição no estudo.

     10. O sujeito corre um risco significativo de ferir a si mesmo ou a outros de acordo com o julgamento do Investigador.

     11. O sujeito tentou suicídio dentro de 6 meses antes da triagem.

     12. O sujeito é hospitalizado involuntariamente.

     13. Na opinião do investigador, o sujeito é considerado severamente resistente ao tratamento antipsicótico definido como uma falha em responder a 4 ou mais agentes antipsicóticos comercializados, administrados em uma dose adequada de acordo com a bula e por uma duração adequada (vida).

     14. O sujeito está recebendo um medicamento antipsicótico em uma dose acima da dose máxima rotulada (específica do país) na ou durante as 3 por menos de 12 semanas antes do PET scan na visita de triagem

     15. O sujeito recebeu tratamento com clozapina dentro de 120 dias do PET scan planejado na triagem.

     16. O sujeito recebeu tratamento de terapia eletroconvulsiva nos 3 meses anteriores à triagem ou espera-se que necessite de ECT durante o estudo.

     17. O indivíduo tem um histórico de alergia ou hipersensibilidade a mais de 2 classes químicas distintas de drogas (por exemplo, sulfoniluréias e penicilinas), reação alérgica a qualquer medicamento ou sensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer substância contida na formulação do medicamento em estudo ou à carbidopa ou entacapona.

     18. O sujeito tem quaisquer valores laboratoriais anormais clinicamente significativos, conforme determinado pelo investigador (hematologia, química sérica, exame de urina, painel lipídico, painel de coagulação, painel tireoidiano e prolactina sérica). (Observação: achados anormais de significado questionável serão discutidos com o Monitor Médico antes de incluir o sujeito).

     19. O sujeito demonstra evidência de hepatite aguda, hepatite crônica clinicamente significativa ou evidência de função hepática prejudicada clinicamente significativa por meio de avaliação clínica e laboratorial. Observação: Indivíduos com alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) ≥ 3 vezes o limite superior dos intervalos de referência fornecidos pelo laboratório precisam ser testados novamente. Se no reteste o valor laboratorial permanecer ≥ 3 vezes o limite superior, o sujeito será excluído.

     Observação: indivíduos com alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) sérica maior ou igual a 3 vezes o limite superior dos intervalos de referência fornecidos pelo laboratório precisam ser testados novamente. Se no reteste o valor laboratorial permanecer maior ou igual a 3 vezes o limite superior, o sujeito será excluído.

     20. O indivíduo tem bilirrubina maior ou igual a 1,5 x limite superior do normal (LSN), com exceção de que bilirrubina isolada maior que 1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta inferior a 35% na triagem.

     21. O indivíduo tem um valor de nitrogênio ureico no sangue (BUN) ou creatinina sérica (Cr) ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal para o intervalo de referência.

     22. O sujeito sofreu perda significativa de sangue (≥ 473 mL), doou sangue dentro de 60 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, doou plasma dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou pretende doar plasma ou sangue ou submeter-se a cirurgia eletiva durante a participação no estudo ou dentro de 60 dias após a última visita do estudo.

     23. O sujeito consome mais de 300 mg de cafeína por dia (5 xícaras de café ou equivalente em bebidas com cafeína).

     24. O sujeito usou medicamentos não prescritos ou não prescritos, ou suplementos dietéticos ou fitoterápicos, conforme especificado nos Medicamentos e Restrições Concomitantes, por pelo menos 5 meias-vidas ou 14 dias antes da dosagem, o que for mais longo, ou antecipar a necessidade de qualquer medicamento não permitido medicação durante a sua participação neste estudo (exceção: mulheres que estão tomando contraceptivos hormonais orais, adesivos ou dispositivos intra-uterinos [DIU] ou implantes ou injeções de progesterona).

     25. Sujeito é um funcionário ou parente de um funcionário.

     26. O sujeito é, na opinião do Investigador, inadequado de qualquer outra forma para participar deste estudo.

     27. O sujeito tem contra-indicações para submeter-se a exame MRI/fMRI incluindo, mas não limitado a claustrofobia, corpos estranhos metálicos ou dispositivos implantados incompatíveis com a exposição MRI/fMRI.