Klinická studie ke zkoumání účinku zkoumaného léku jako přidané medikace k antipsychotiku u dospělých se schizofrenií jako zobrazení pomocí pozitronové emisní tomografie (PET)

Kritéria pro zařazení:

-1. Subjekt musí před účastí ve studii dát písemný informovaný souhlas a oprávnění k ochraně soukromí.

2. Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat studijní postupy a plán návštěv, včetně požadované minimální týdenní doby ošetřování na klinice, a musí být schopen porozumět slovním a písemným pokynům a dodržovat je

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 45 let (včetně) v době udělení souhlasu
• Subjekt splňuje kritéria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) pro primární diagnózu schizofrenie, jak bylo stanoveno klinickým rozhovorem (s použitím DSM-5 jako reference a potvrzeno pomocí Structured Clinical Interview for DSM-V Clinical Trials Verze [ SCID-CT]). Doba trvání onemocnění subjektu, ať už léčeného nebo neléčeného, ​​musí být ≥ 6 měsíců.
• Subjekt musí být na stabilní dávce jediné antipsychotické medikace v rámci označeného dávkovacího rozmezí po dobu minimálně 3 týdnů před PET skenem při screeningové návštěvě. Pacienti užívající klozapin se nemohou zúčastnit
• Subjekt musí mít skóre klinického globálního dojmu-závažnosti (CGI-S) ≥ 3 (mírné nebo vyšší)
• Subjekt musí mít celkové skóre na škále pozitivních a negativních syndromů (PANSS) ≥ 70.
• . BMI subjektu musí být alespoň 18 kg/m2, ale ne více než 35 kg/m2.

• Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu; stejně jako negativní těhotenský test z moči před vyšetřením PET v každý den, kdy se provádějí PET vyšetření, stejně jako před vyšetřením MRI.

  1. Žena ve fertilním věku a muž s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s použitím přijatelné formy antikoncepce nejméně 30 dnů před podáním první dávky studovaného léku, během období léčby a 60 dnů po jejím ukončení. nebo předčasné vysazení studovaného léku. Muži se také musí zdržet darování spermatu/spermie 30 dnů před podáním první dávky studovaného léčiva, během období léčby a 60 dnů po dokončení nebo předčasném vysazení studovaného léčiva.

     • Adekvátní antikoncepce je definována jako nepřetržité používání buď dvou bariérových metod (např. kondom a spermicid nebo diafragma se spermicidem) nebo hormonální antikoncepce. Přijatelné hormonální antikoncepce zahrnují následující: a) antikoncepční implantát (jako je Norplant®) implantovaný alespoň 90 dní před screeningem; b) injekční antikoncepce (jako je injekce meroxyprogesteronacetátu) podávaná alespoň 14 dní před screeningem; nebo c) perorální antikoncepce užívaná podle pokynů po dobu nejméně 30 dnů před screeningem. Podle úsudku vyšetřovatele bude subjekt tento požadavek dodržovat.

  2. . Od ženských subjektů, které nemají potenciál otěhotnět, se nevyžaduje, aby dodržovaly požadavky na antikoncepci.

     - Neplodnost je definována jako subjekt, který je chirurgicky sterilní, prodělal podvázání vejcovodů nebo je postmenopauzální (definovaný jako alespoň 12 měsíců spontánní amenorey nebo mezi 6 a 12 měsíci spontánní amenorey s koncentracemi folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v rozmezí postmenopauzální rozsah stanovený laboratorní analýzou).

• Subjekt je podle názoru zkoušejícího celkově zdravý na základě screeningové anamnézy, PE, neurologického vyšetření, vitálních funkcí, klinických laboratorních hodnot (hematologie, sérová chemická analýza moči, lipidový panel, koagulační panel, štítná žláza a sérový prolaktin).
• Subjekt měl v době screeningu stabilní bydlení a souhlasí s tím, že se po propuštění vrátí do podobného uspořádání. Toto kritérium není určeno k vyloučení subjektů, které dočasně opustily stabilní životní podmínky (např. v důsledku psychózy). Takové subjekty zůstávají způsobilé k účasti na této studii. Subjekty s chronickým bezdomovcem by neměly být zapsány.
• Subjekt musí souhlasit s tím, že bude dodržovat všechna omezení týkající se léků po požadovanou dobu.

Kritéria vyloučení:

• 1. Subjekt odpovídá „ano“ na „Sebevražedné myšlenky“ položky 4 (aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu) nebo položku 5 (aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem) na C-SSRS během nebo během Období prověřování (tj. za poslední měsíc) a/nebo 1. den (tj. od poslední návštěvy).

  2. Subjekt netoleruje venepunkci nebo má špatný žilní přístup, což by způsobilo potíže při podávání radioizotopu a při odběru vzorků krve.

  3. Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie se zkoušenou nebo prodávanou sloučeninou nebo zařízením během 3 měsíců před podpisem informovaného souhlasu, nebo se účastnil více než 2 studií zkoumaných sloučenin během 24 měsíců před podpisem informovaný souhlas.

  4. Subjekt se v předchozích 12 měsících účastnil výzkumu a/nebo PET nebo radiologických výzkumů s radiační expozicí, která by v kombinaci s dávkou z této studie přesáhla 10 mSv navíc k přirozené radiaci pozadí.

  5. Subjekt již dříve obdržel SEP-363856.

  6. Subjekt má jakýkoli klinicky významný nestabilní zdravotní stav nebo jakékoli klinicky významné chronické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího omezovalo schopnost subjektu dokončit studii a/nebo se jí zúčastnit:

  1. Klinicky významné hematologické (včetně hluboké žilní trombózy) nebo krvácivé poruchy, ledvinové, metabolické, endokrinní, plicní, gastrointestinální, urologické, kardiovaskulární, jaterní, neurologické nebo alergické onemocnění (kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době podávání).
  2. Subjekt měl v anamnéze malignitu během 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku. Subjekt má nádor hypofýzy jakéhokoli trvání.
  3. Porucha nebo anamnéza stavu nebo předchozí gastrointestinální operace (např. cholecystektomie, vagotomie, resekce střeva), které mohou interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem, vylučováním, gastrointestinální motilitou nebo pH, nebo anamnéza klinicky významné abnormality jater nebo ledvinový systém nebo anamnéza malabsorpce.
  4. Subjekt v současné době má nebo měl během posledních 6 měsíců diagnózu poruchy užívání alkoholu nebo návykových látek (kritéria DSM-5). Jedinou výjimkou je kofein nebo nikotin.
  5. Subjekt má klinicky významný abnormální 12svodový EKG, který může ohrozit schopnost subjektu dokončit studii, jak určil zkoušející, nebo screeningové 12svodové EKG prokazující kteroukoli z následujících skutečností: srdeční frekvence > 100 tepů za minutu, QRS > 120 ms, QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms (muži), QTcF > 470 ms (ženy) nebo PR > 220 ms.
  6. Subjekty se známou anamnézou séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).

  7. Subjekt měl v anamnéze klinicky významnou hypotenzní poruchu, systolický krevní tlak nižší nebo rovný 80 mmHg nebo diastolický krevní tlak nižší nebo rovný 40 mmHG při jakémkoli měření před podáním dávky v den 1 nebo jakékoli klinicky významné příznaky spojené s hypotenzí kdykoli během účasti před dávkováním v den 1.

     7. Žena, která je těhotná nebo kojící.

     8 Subjekt má přítomnost nebo anamnézu lékařsky diagnostikované, klinicky významné psychiatrické poruchy (včetně intelektuálního postižení, velké depresivní poruchy s psychózou a bipolární poruchy) jiné než schizofrenie (lékařsky diagnostikovaná schizoafektivní porucha nebo schizofreniformní porucha bude povolena).

     9. Subjekt je při screeningu pozitivní na zneužívání drog, avšak pozitivní test na barbituráty, opiáty, benzodiazepiny nebo metadon nemusí vést k vyloučení subjektů, pokud zkoušející určí, že pozitivní test je výsledkem předepsaného léku (léků) . V případě, že subjekt testuje pozitivní kanabinoidy (tetrahydrokanabinol), zkoušející vyhodnotí schopnost subjektu zdržet se užívání této látky během studie. Tyto informace budou projednány s Medical Monitor před zařazením do studie.

     10. Subjekt je podle úsudku vyšetřovatele vystaven značnému riziku, že ublíží sobě nebo jiným.

     11. Subjekt se pokusil o sebevraždu během 6 měsíců před screeningem.

     12. Subjekt je nedobrovolně hospitalizován.

     13. Subjekt je podle názoru zkoušejícího posouzen jako silně rezistentní vůči antipsychotické léčbě definované jako neschopnost reagovat na 4 nebo více prodávaných antipsychotických činidel podávaných v adekvátní dávce podle označení a po adekvátní dobu (životnost).

     14. Subjekt dostává antipsychotické léky v dávce nad maximální značenou dávkou (specifickou pro danou zemi) ve 3 nebo během 3 po dobu kratší než 12 týdnů před PET skenem při screeningové návštěvě.

     15. Subjekt byl léčen klozapinem během 120 dnů od plánovaného PET skenu při screeningu.

     16. Subjekt byl léčen elektrokonvulzivní terapií během 3 měsíců před screeningem nebo se očekává, že bude během studie potřebovat ECT.

     17. Subjekt má v anamnéze alergii nebo přecitlivělost na více než 2 různé chemické třídy léčiv (např. sulfonylmočoviny a peniciliny), alergickou reakci na jakýkoli lék nebo má známou nebo předpokládanou citlivost na jakoukoli látku, která je obsažena ve formulaci studovaného léku nebo na karbidopu nebo entakapon.

     18. Subjekt má jakékoli klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty stanovené zkoušejícím (hematologie, chemie séra, analýza moči, lipidový panel, koagulační panel, štítná žláza a sérový prolaktin). (Poznámka: abnormální nálezy pochybného významu budou prodiskutovány s lékařským monitorem před zařazením subjektu).

     19. Subjekt vykazuje známky akutní hepatitidy, klinicky významné chronické hepatitidy nebo známky klinicky významného zhoršení jaterních funkcí prostřednictvím klinického a laboratorního hodnocení. Poznámka: Subjekty se sérovou alanintransaminázou (ALT) nebo aspartáttransaminázou (AST) ≥ 3násobkem horní hranice referenčních rozmezí poskytnutých laboratoří vyžadují opakované testování. Pokud při opakovaném testování zůstane laboratorní hodnota ≥ 3násobek horní hranice, subjekt bude vyloučen.

     Poznámka: Subjekty se sérovou alanintransaminázou (ALT) nebo aspartáttransaminázou (AST) vyšší nebo rovnou trojnásobku horní hranice referenčních rozmezí poskytnutých laboratoří vyžadují opakované testování. Pokud při opakovaném testování zůstane laboratorní hodnota vyšší nebo rovna 3násobku horní hranice, subjekt bude vyloučen.

     20. Subjekt má bilirubin vyšší nebo rovný 1,5 x horní hranici normálu (ULN) s tou výjimkou, že izolovaný bilirubin vyšší než 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin nižší než 35 % při screeningu.

     21. Subjekt má hodnotu dusíku močoviny v krvi (BUN) nebo sérového kreatininu (Cr) ≥ 1,5násobku horní hranice normálu pro referenční rozmezí.

     22. Subjekt zaznamenal významnou ztrátu krve (≥ 473 ml), daroval krev během 60 dnů před první dávkou studovaného léčiva, daroval plazmu během 72 hodin před první dávkou studovaného léčiva nebo má v úmyslu darovat plazmu nebo krev nebo podstoupit elektivní chirurgický zákrok během účasti ve studii nebo do 60 dnů po poslední návštěvě studie.

     23. Subjekt konzumuje více než 300 mg kofeinu denně (5 šálků kávy nebo ekvivalent v kofeinových nápojích).

     24. Subjekt užíval nepovolené léky na předpis nebo nepovolené léky bez předpisu nebo dietní nebo rostlinné doplňky, jak je uvedeno v Současné medikaci a omezeních, po dobu nejméně 5 poločasů nebo 14 dní před podáním dávky, podle toho, co je delší, nebo předpokládá potřebu jakýchkoli nepovolených medikaci během jejich účasti v této studii (výjimka: ženy, které užívají perorální hormonální antikoncepci, náplasti nebo nitroděložní tělísko [IUD] nebo progestinový implantát nebo injekci).

     25. Subjekt je zaměstnanec nebo příbuzný zaměstnance.

     26. Subjekt je podle názoru výzkumníka nevhodný jakýmkoli jiným způsobem k účasti na této studii.

     27. Subjekt má kontraindikace k podstoupení vyšetření MRI/fMRI, včetně mimo jiné klaustrofobie, kovových cizích těles nebo implantovaných zařízení nekompatibilních s expozicí MRI/fMRI.