Un estudio clínico para investigar el efecto de un fármaco en investigación como medicamento agregado a un antipsicótico, en adultos con esquizofrenia, como imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) medida

Criterios de inclusión:

-1. El sujeto debe dar su consentimiento informado por escrito y su autorización de privacidad antes de participar en el estudio.

2. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y el programa de visitas, incluido el período de tratamiento en la clínica de una semana mínima requerida, y debe ser capaz de comprender y seguir las instrucciones verbales y escritas.

• Sujeto masculino o femenino entre 18 y 45 años de edad (inclusive) en el momento del consentimiento
• El sujeto cumple con los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) para un diagnóstico primario de esquizofrenia según lo establecido por una entrevista clínica (usando el DSM-5 como referencia y confirmado usando la Entrevista Clínica Estructurada para la Versión de Ensayos Clínicos del DSM-V [ SCID-CT]). La duración de la enfermedad del sujeto, ya sea tratada o no, debe ser ≥ 6 meses.
• El sujeto debe recibir una dosis estable de un solo medicamento antipsicótico, dosificado dentro del rango de dosis indicado en la etiqueta, durante un mínimo de 3 semanas antes de la exploración PET en la visita de selección. Los pacientes que toman clozapina no son elegibles para participar
• El sujeto debe tener una puntuación de Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) ≥ 3 (leve o mayor)
• El sujeto debe tener una puntuación total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) ≥ 70.
• . El IMC del sujeto debe ser de al menos 18 kg/m2 pero no más de 35 kg/m2.

• Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección; así como una prueba de embarazo en orina negativa antes de la exploración PET en cada día que se realicen las exploraciones PET, así como antes de la exploración MRI.

  1. La mujer en edad fértil y el hombre con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde al menos 30 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, durante el período de tratamiento y 60 días después de la finalización. o interrupción prematura del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar semen/espermatozoides 30 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, durante el período de tratamiento y 60 días después de la finalización o interrupción prematura del fármaco del estudio.

     • La anticoncepción adecuada se define como el uso continuo de dos métodos de barrera (p. ej., condón y espermicida o diafragma con espermicida) o un anticonceptivo hormonal. Los anticonceptivos hormonales aceptables incluyen los siguientes: a) implante anticonceptivo (como Norplant®) implantado al menos 90 días antes de la selección; b) anticonceptivos inyectables (como la inyección de acetato de meroxiprogesterona) administrados al menos 14 días antes de la selección; o c) anticonceptivos orales tomados según las indicaciones durante al menos 30 días antes de la selección. A juicio del Investigador, el sujeto se adherirá a este requisito.

  2. . Las mujeres que no están en edad fértil no están obligadas a cumplir con los requisitos de control de la natalidad.

     - El potencial no fértil se define como sujeto que es estéril quirúrgicamente, se ha sometido a ligadura de trompas o es posmenopáusica (definida como al menos 12 meses de amenorrea espontánea o entre 6 y 12 meses de amenorrea espontánea con hormona estimulante del folículo [FSH] concentraciones dentro de rango posmenopáusico determinado por análisis de laboratorio).

• El sujeto es, en opinión del investigador, generalmente sano según el historial médico de detección, PE, examen neurológico, signos vitales, valores de laboratorio clínico (hematología, análisis de orina de química sérica, panel de lípidos, panel de coagulación, panel de tiroides y prolactina sérica).
• El sujeto ha tenido un arreglo de vivienda estable en el momento de la selección y acepta volver a un arreglo de vivienda similar después del alta. Este criterio no pretende excluir a los sujetos que han dejado temporalmente un arreglo de vivienda estable (por ejemplo, debido a la psicosis). Dichos sujetos siguen siendo elegibles para participar en este estudio. Los sujetos crónicamente sin hogar no deben inscribirse.
• El sujeto debe aceptar cumplir con todas las restricciones de medicamentos durante el tiempo requerido.

Criterio de exclusión:

• 1. El sujeto responde "sí" a los ítems 4 de "ideación suicida" (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin plan específico) o ítem 5 (ideación suicida activa con plan e intención específicos) en la C-SSRS en o durante el Período de selección (es decir, en el último mes) y/o Día 1 (es decir, desde la última visita).

  2. El sujeto no tolera la venopunción o tiene un acceso venoso deficiente que dificultaría la administración del radioisótopo y la recolección de muestras de sangre.

  3. El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación o comercializado dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, o ha participado en más de 2 estudios de compuestos en investigación dentro de los 24 meses anteriores a la firma el consentimiento informado.

  4. El sujeto ha participado en una investigación y/o PET o investigaciones radiológicas con exposición a la radiación que, cuando se combina con la dosis del presente estudio, superaría los 10 mSv además de la radiación de fondo natural, en los 12 meses anteriores.

  5. El sujeto ha recibido previamente SEP-363856.

  6. El sujeto tiene cualquier condición médica inestable clínicamente significativa o cualquier enfermedad crónica clínicamente significativa que, en opinión del Investigador, limitaría la capacidad del sujeto para completar y/o participar en el estudio:

  1. Trastorno hematológico (incluida la trombosis venosa profunda) o hemorrágico clínicamente significativo, enfermedad renal, metabólica, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, urológica, cardiovascular, hepática, neurológica o alérgica (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
  2. El sujeto tiene antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección, excepto por cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ. El sujeto tiene un tumor hipofisario de cualquier duración.
  3. Trastorno o antecedentes de una afección, o cirugía gastrointestinal previa (p. ej., colecistectomía, vagotomía, resección intestinal) que pueden interferir con la absorción, distribución, metabolismo, excreción, motilidad gastrointestinal o pH del fármaco, o antecedentes de anomalías clínicamente significativas del sistema hepático o sistema renal, o antecedentes de malabsorción.
  4. El sujeto actualmente tiene o ha tenido en los últimos 6 meses un diagnóstico de trastorno por abuso de alcohol o sustancias (criterios DSM-5). Las únicas excepciones incluyen la cafeína o la nicotina.
  5. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones anormal clínicamente significativo que puede poner en peligro la capacidad del sujeto para completar el estudio según lo determine el investigador o un ECG de detección de 12 derivaciones que demuestre cualquiera de los siguientes: frecuencia cardíaca > 100 latidos por minuto, QRS > 120 ms, intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombres), QTcF > 470 ms (mujeres) o PR > 220 ms.
  6. Sujetos con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

  7. El sujeto tiene antecedentes de trastorno hipotensivo clínicamente significativo, presión arterial sistólica menor o igual a 80 mmHg o presión arterial diastólica menor o igual a 40 mmHG en cualquier medición antes de la dosificación el día 1, o cualquier síntoma clínicamente significativo asociado con hipotensión en cualquier momento durante la participación antes de la dosificación del día 1.

     7. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando.

     8 El sujeto tiene antecedentes o presencia de un trastorno psiquiátrico clínicamente significativo diagnosticado médicamente (que incluye discapacidad intelectual, trastorno depresivo mayor con psicosis y trastorno bipolar) distinto de la esquizofrenia (se permitirá el trastorno esquizoafectivo o el trastorno esquizofreniforme diagnosticados médicamente).

     9. El sujeto da positivo para drogas de abuso en la selección; sin embargo, una prueba positiva para barbitúricos, opiáceos, benzodiazepinas o metadona puede no dar lugar a la exclusión de sujetos si el investigador determina que la prueba positiva es el resultado de medicamentos recetados. . En caso de que un sujeto dé positivo en cannabinoides (tetrahidrocannabinol), el investigador evaluará la capacidad del sujeto para abstenerse de usar esta sustancia durante el estudio. Esta información se discutirá con el monitor médico antes de la inscripción en el estudio.

     10. El sujeto corre un riesgo significativo de hacerse daño a sí mismo oa otros según el criterio del investigador.

     11. El sujeto ha intentado suicidarse en los 6 meses anteriores a la selección.

     12. El sujeto es hospitalizado involuntariamente.

     13. En opinión del investigador, el sujeto se considera severamente resistente al tratamiento antipsicótico definido como la falta de respuesta a 4 o más agentes antipsicóticos comercializados, administrados en una dosis adecuada según la etiqueta y durante una duración adecuada (de por vida).

     14. El sujeto está recibiendo un medicamento antipsicótico en una dosis superior a la dosis máxima etiquetada (específica del país) en o durante las 3 durante menos de 12 semanas antes de la exploración PET en la visita de selección

     15. El sujeto ha recibido tratamiento con clozapina dentro de los 120 días de la exploración PET planificada en la selección.

     16. El sujeto ha recibido tratamiento de terapia electroconvulsiva dentro de los 3 meses anteriores a la selección o se espera que requiera TEC durante el estudio.

     17. El sujeto tiene antecedentes de alergia o hipersensibilidad a más de 2 clases químicas distintas de fármacos (p. ej., sulfonilureas y penicilinas), reacción alérgica a cualquier medicamento o tiene una sensibilidad conocida o sospechada a cualquier sustancia que esté contenida en la formulación del fármaco del estudio o a carbidopa o entacapona.

     18. El sujeto tiene valores de laboratorio anormales clínicamente significativos según lo determinado por el investigador (hematología, química sérica, análisis de orina, panel de lípidos, panel de coagulación, panel de tiroides y prolactina sérica). (Nota: los hallazgos anormales de importancia cuestionable se discutirán con el monitor médico antes de incluir al sujeto).

     19. El sujeto demuestra evidencia de hepatitis aguda, hepatitis crónica clínicamente significativa o evidencia de alteración de la función hepática clínicamente significativa a través de la evaluación clínica y de laboratorio. Nota: Los sujetos con alanina transaminasa sérica (ALT) o aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior de los rangos de referencia proporcionados por el laboratorio requieren una nueva prueba. Si al volver a realizar la prueba, el valor de laboratorio sigue siendo ≥ 3 veces el límite superior, el sujeto será excluido.

     Nota: los sujetos con alanina transaminasa sérica (ALT) o aspartato transaminasa (AST) mayor o igual a 3 veces el límite superior de los rangos de referencia proporcionados por el laboratorio requieren una nueva prueba. Si al volver a realizar la prueba, el valor de laboratorio sigue siendo mayor o igual a 3 veces el límite superior, el sujeto será excluido.

     20. El sujeto tiene una bilirrubina superior o igual a 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN), con la excepción de que la bilirrubina aislada superior a 1,5 x LSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es inferior al 35 % en la selección.

     21. El sujeto tiene un valor de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o creatinina sérica (Cr) ≥ 1,5 veces el límite superior normal para el rango de referencia.

     22. El sujeto ha experimentado una pérdida de sangre significativa (≥ 473 ml), ha donado sangre en los 60 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, ha donado plasma en las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o tiene la intención de donar plasma o sangre o someterse a una cirugía electiva durante la participación en el estudio o dentro de los 60 días posteriores a la última visita del estudio.

     23. El sujeto consume más de 300 mg de cafeína por día (5 tazas de café o equivalente en bebidas con cafeína).

     24. El sujeto ha usado medicamentos con o sin receta no permitidos, o suplementos dietéticos o herbales como se especifica en Medicamentos concomitantes y restricciones durante al menos 5 semividas o 14 días antes de la dosificación, lo que sea más largo, o anticipa la necesidad de cualquier medicamento no permitido. medicación durante su participación en este estudio (excepción: mujeres que toman anticonceptivos hormonales orales, parches o dispositivos intrauterinos [DIU], o implantes o inyecciones de progestina).

     25. El sujeto es un miembro del personal o el pariente de un miembro del personal.

     26. El sujeto es, en opinión del investigador, inadecuado de cualquier otra manera para participar en este estudio.

     27. El sujeto tiene contraindicaciones para someterse a un examen de MRI/fMRI, incluidas, entre otras, claustrofobia, cuerpos extraños metálicos o dispositivos implantados incompatibles con la exposición a MRI/fMRI.