Uno studio clinico per indagare l'effetto di un farmaco sperimentale come farmaco aggiunto a un antipsicotico, negli adulti con schizofrenia, come imaging misurato con tomografia a emissione di positroni (PET)

Criterio di inclusione:

-1. Il soggetto deve fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione alla privacy prima della partecipazione allo studio.

2. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio e il programma delle visite, incluso il periodo minimo di trattamento in clinica richiesto per una settimana, e deve essere in grado di comprendere e seguire le istruzioni verbali e scritte

• Soggetto maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 45 anni (inclusi) al momento del consenso
• Il soggetto soddisfa i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5) per una diagnosi primaria di schizofrenia come stabilito dall'intervista clinica (utilizzando il DSM-5 come riferimento e confermato utilizzando l'intervista clinica strutturata per la versione degli studi clinici del DSM-V [ SCID-TC]). La durata della malattia del soggetto, trattata o meno, deve essere ≥ 6 mesi.
• Il soggetto deve assumere una dose stabile di un singolo farmaco antipsicotico, dosato entro l'intervallo di dose indicato, per un minimo di 3 settimane prima della scansione PET alla visita di screening. I pazienti che assumono clozapina non possono partecipare
• Il soggetto deve avere un punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) ≥ 3 (lieve o superiore)
• Il soggetto deve avere un punteggio totale della scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) ≥ 70.
• . Il BMI del soggetto deve essere di almeno 18 kg/m2 ma non superiore a 35 kg/m2.

• I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening; così come un test di gravidanza sulle urine negativo prima della scansione PET ogni giorno in cui vengono eseguite le scansioni PET, così come prima della scansione MRI.

  1. Il soggetto di sesso femminile in età fertile e il soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite da almeno 30 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, durante il periodo di trattamento e 60 giorni dopo il completamento o interruzione prematura del farmaco oggetto dello studio. I soggetti di sesso maschile devono inoltre astenersi dalla donazione di seme/sperma 30 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, durante il periodo di trattamento e 60 giorni dopo il completamento o l'interruzione prematura del farmaco in studio.

     • Una contraccezione adeguata è definita come l'uso continuo di due metodi di barriera (p. es., preservativo e spermicida o diaframma con spermicida) o di un contraccettivo ormonale. I contraccettivi ormonali accettabili includono quanto segue: a) impianto contraccettivo (come Norplant®) impiantato almeno 90 giorni prima dello screening; b) contraccezione iniettabile (come l'iniezione di merossiprogesterone acetato) somministrata almeno 14 giorni prima dello screening; oppure c) contraccezione orale presa come indicato per almeno 30 giorni prima dello screening. A giudizio dell'investigatore, il soggetto aderirà a questo requisito.

  2. . I soggetti di sesso femminile che non sono potenzialmente fertili non sono tenuti a rispettare i requisiti di controllo delle nascite.

     - Il potenziale non fertile è definito come soggetto che è chirurgicamente sterile, ha subito la legatura delle tube o è in postmenopausa (definita come almeno 12 mesi di amenorrea spontanea o tra 6 e 12 mesi di amenorrea spontanea con concentrazioni di ormone follicolo-stimolante [FSH] entro intervallo postmenopausale come determinato da analisi di laboratorio).

• Il soggetto è, secondo l'opinione dello sperimentatore, generalmente sano in base allo screening anamnestico, EP, esame neurologico, segni vitali, valori clinici di laboratorio (ematologia, analisi delle urine della chimica del siero, pannello lipidico, pannello della coagulazione, pannello della tiroide e prolattina sierica).
• Il soggetto ha avuto una sistemazione abitativa stabile al momento dello screening e accetta di tornare a una sistemazione abitativa simile dopo la dimissione. Questo criterio non intende escludere i soggetti che hanno temporaneamente abbandonato una sistemazione abitativa stabile (es. per psicosi). Tali soggetti rimangono idonei a partecipare a questo studio. I senzatetto cronici non dovrebbero essere arruolati.
• Il soggetto deve accettare di rispettare tutte le restrizioni sui farmaci per il periodo di tempo richiesto.

Criteri di esclusione:

• 1. Il soggetto risponde "sì" a "Ideazione suicidaria" Item 4 (ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico) o Item 5 (ideazione suicidaria attiva con piano e intento specifici) sul C-SSRS durante o durante il Periodo di screening (vale a dire, nell'ultimo mese) e/o Giorno 1 (vale a dire, dall'ultima visita).

  2. Il soggetto non tollera la venipuntura o ha uno scarso accesso venoso che causerebbe difficoltà per la somministrazione del radioisotopo e per la raccolta di campioni di sangue.

  3. Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale o commercializzato entro 3 mesi prima della firma del consenso informato o ha partecipato a più di 2 studi su composti sperimentali entro 24 mesi prima della firma il consenso informato.

  4. Il soggetto ha partecipato a una ricerca e/o PET o indagini radiologiche con esposizione alle radiazioni che, se combinata con la dose del presente studio, supererebbe i 10 mSv in aggiunta alla radiazione di fondo naturale, nei 12 mesi precedenti.

  5. Il soggetto ha precedentemente ricevuto SEP-363856.

  6. Il soggetto ha una condizione medica instabile clinicamente significativa o qualsiasi malattia cronica clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe la capacità del soggetto di completare e/o partecipare allo studio:

  1. Malattie ematologiche clinicamente significative (compresa la trombosi venosa profonda) o emorragiche, malattie renali, metaboliche, endocrine, polmonari, gastrointestinali, urologiche, cardiovascolari, epatiche, neurologiche o allergiche (ad eccezione delle allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
  2. - Il soggetto ha una storia di tumore maligno nei 5 anni precedenti la visita di screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ. Il soggetto ha un tumore ipofisario di qualsiasi durata.
  3. Disturbo o storia di una condizione, o precedente intervento chirurgico gastrointestinale (p. es., colecistectomia, vagotomia, resezione intestinale) che possono interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione, la motilità gastrointestinale o il pH del farmaco, o una storia di anormalità clinicamente significativa del fegato o del sistema renale, o una storia di malassorbimento.
  4. Il soggetto ha attualmente o ha avuto negli ultimi 6 mesi una diagnosi di disturbo da abuso di alcol o sostanze (criteri DSM-5). Le uniche eccezioni includono la caffeina o la nicotina.
  5. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni anormale clinicamente significativo che può compromettere la capacità del soggetto di completare lo studio come determinato dallo sperimentatore o un ECG di screening a 12 derivazioni che dimostri uno dei seguenti: frequenza cardiaca > 100 battiti al minuto, QRS > 120 ms, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms (maschi), QTcF > 470 ms (femmine) o PR > 220 ms.
  6. Soggetti con storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  7. - Il soggetto ha una storia di disturbo ipotensivo clinicamente significativo, pressione arteriosa sistolica inferiore o uguale a 80 mmHg o pressione arteriosa diastolica inferiore o uguale a 40 mmHG a qualsiasi misurazione prima della somministrazione al giorno 1 o qualsiasi sintomo clinicamente significativo associato all'ipotensione in qualsiasi momento durante la partecipazione prima della somministrazione del giorno 1.

     7. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento.

     8. Il soggetto ha la presenza o la storia di un disturbo psichiatrico clinicamente significativo diagnosticato dal medico (inclusi disabilità intellettiva, disturbo depressivo maggiore con psicosi e disturbo bipolare) diverso dalla schizofrenia (saranno consentiti disturbo schizoaffettivo diagnosticato dal medico o disturbo schizofreniforme).

     9. Il soggetto risulta positivo per droghe d'abuso allo screening, tuttavia, un test positivo per barbiturici, oppiacei, benzodiazepine o metadone potrebbe non comportare l'esclusione dei soggetti se lo Sperimentatore determina che il test positivo è il risultato della prescrizione di medicinali . Nel caso in cui un soggetto risulti positivo ai cannabinoidi (tetraidrocannabinolo), lo Sperimentatore valuterà la capacità del soggetto di astenersi dall'utilizzare questa sostanza durante lo studio. Queste informazioni saranno discusse con il Medical Monitor prima dell'iscrizione allo studio.

     10. Il soggetto è a rischio significativo di danneggiare se stesso o altri secondo il giudizio dell'investigatore.

     11. Il soggetto ha tentato il suicidio nei 6 mesi precedenti lo screening.

     12. Il soggetto è ricoverato involontariamente.

     13. Il soggetto è giudicato, a parere dello sperimentatore, gravemente resistente al trattamento antipsicotico definito come una mancata risposta a 4 o più agenti antipsicotici commercializzati, somministrati a una dose adeguata come da etichettatura e per una durata adeguata (vita).

     14. Il soggetto sta ricevendo un farmaco antipsicotico a una dose superiore alla dose massima etichettata (specifica per paese) durante o durante le 3 per meno di 12 settimane prima della scansione PET alla visita di screening

     15. Il soggetto ha ricevuto un trattamento con clozapina entro 120 giorni dalla scansione PET pianificata allo screening.

     16. Il soggetto ha ricevuto un trattamento di terapia elettroconvulsiva nei 3 mesi precedenti lo screening o si prevede che richieda ECT durante lo studio.

     17. Il soggetto ha una storia di allergia o ipersensibilità a più di 2 distinte classi chimiche di farmaci (ad es. Sulfoniluree e penicilline) reazione allergica a qualsiasi farmaco o ha una sensibilità nota o sospetta a qualsiasi sostanza contenuta nella formulazione del farmaco in studio o a carbidopa o entacapone.

     18. Il soggetto presenta valori di laboratorio anormali clinicamente significativi determinati dallo sperimentatore (ematologia, chimica del siero, analisi delle urine, pannello lipidico, pannello della coagulazione, pannello tiroideo e prolattina sierica). (Nota: risultati anormali di significato discutibile saranno discussi con il monitor medico prima di includere il soggetto).

     19. Il soggetto dimostra evidenza di epatite acuta, epatite cronica clinicamente significativa o evidenza di funzionalità epatica compromessa clinicamente significativa attraverso la valutazione clinica e di laboratorio. Nota: i soggetti con alanina transaminasi sierica (ALT) o aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore degli intervalli di riferimento forniti dal laboratorio devono ripetere il test. Se al riesame il valore di laboratorio rimane ≥ 3 volte il limite superiore, il soggetto verrà escluso.

     Nota: i soggetti con alanina transaminasi sierica (ALT) o aspartato transaminasi (AST) maggiore o uguale a 3 volte il limite superiore degli intervalli di riferimento forniti dal laboratorio richiedono la ripetizione del test. Se al riesame il valore di laboratorio rimane maggiore o uguale a 3 volte il limite superiore, il soggetto verrà escluso.

     20. Il soggetto ha una bilirubina superiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) con l'eccezione che la bilirubina isolata superiore a 1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è inferiore al 35% allo screening.

     21. Il soggetto ha un valore di azoto ureico sierico (BUN) o di creatinina sierica (Cr) ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma per l'intervallo di riferimento.

     22. Il soggetto ha subito una significativa perdita di sangue (≥ 473 ml), ha donato sangue entro 60 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ha donato plasma entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio o intende donare plasma o sangue o sottoporsi a chirurgia elettiva durante la partecipazione allo studio o entro 60 giorni dall'ultima visita di studio.

     23. Il soggetto consuma più di 300 mg di caffeina al giorno (5 tazze di caffè o equivalente in bevande contenenti caffeina).

     24. Il soggetto ha utilizzato farmaci non soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica o integratori dietetici o a base di erbe come specificato nei farmaci e restrizioni concomitanti per almeno 5 emivite o 14 giorni prima della somministrazione, a seconda di quale sia il più lungo, o anticipa la necessità di qualsiasi farmaco non soggetto a prescrizione farmaci durante la loro partecipazione a questo studio (eccezione: soggetti di sesso femminile che assumono contraccettivi ormonali per via orale, cerotto o dispositivo intrauterino [IUD] o impianto o iniezione di progestinico).

     25. Il soggetto è un membro del personale o un parente di un membro del personale.

     26. Il soggetto è, a parere dello sperimentatore, inadatto in qualsiasi altro modo a partecipare a questo studio.

     27. Il soggetto ha controindicazioni a sottoporsi a esame MRI/fMRI inclusi, ma non limitati a claustrofobia, corpi estranei metallici o dispositivi impiantati incompatibili con l'esposizione MRI/fMRI.