Een klinische studie om het effect te onderzoeken van een onderzoeksgeneesmiddel als een toegevoegd medicijn aan een antipsychoticum, bij volwassenen met schizofrenie, als gemeten positronemissietomografie (PET) -beeldvorming

Inclusiecriteria:

-1. De proefpersoon moet voorafgaand aan deelname aan het onderzoek schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytoestemming geven.

2. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de onderzoeksprocedures en het bezoekschema, inclusief de vereiste minimale behandelperiode van een week in de kliniek, en moet mondelinge en schriftelijke instructies kunnen begrijpen en opvolgen

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon tussen 18 en 45 jaar oud (inclusief) op het moment van toestemming
• Proefpersoon voldoet aan de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) voor een primaire diagnose van schizofrenie zoals vastgesteld door middel van een klinisch interview (met de DSM-5 als referentie en bevestigd met behulp van het Structured Clinical Interview for DSM-V Clinical Trials Version [ SCID CT]). De duur van de ziekte van de proefpersoon, behandeld of onbehandeld, moet ≥ 6 maanden zijn.
• De proefpersoon moet gedurende minimaal 3 weken voorafgaand aan de PET-scan bij het screeningsbezoek een stabiele dosis van een enkele antipsychotische medicatie hebben, gedoseerd binnen het gelabelde dosisbereik. Patiënten die clozapine gebruiken, komen niet in aanmerking voor deelname
• Proefpersoon moet een Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)-score ≥ 3 (mild of hoger) hebben
• Proefpersoon moet een positieve en negatieve syndroomschaal (PANSS) totaalscore ≥ 70 hebben.
• . De BMI van de proefpersoon moet minimaal 18 kg/m2 en maximaal 35 kg/m2 zijn.

• Vrouwelijke proefpersonen moeten bij screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben; evenals een negatieve urine-zwangerschapstest voorafgaand aan de PET-scan op elke dag dat PET-scans worden uitgevoerd, evenals voorafgaand aan de MRI-scan.

  1. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger kan worden en mannelijke proefpersoon met vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten instemmen met het gebruik van een aanvaardbare vorm van anticonceptie vanaf ten minste 30 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de behandelingsperiode en 60 dagen na voltooiing of voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten ook afzien van sperma-/spermadonatie 30 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de behandelingsperiode en 60 dagen na voltooiing of voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.

     • Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als continu gebruik van twee barrièremethoden (bijv. condoom en zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) of een hormonaal anticonceptiemiddel. Aanvaardbare hormonale anticonceptiva zijn onder andere: a) anticonceptie-implantaat (zoals Norplant®) dat ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening is geïmplanteerd; b) injecteerbare anticonceptie (zoals injectie met meroxyprogesteronacetaat) die ten minste 14 dagen vóór de screening wordt gegeven; of c) orale anticonceptie genomen zoals voorgeschreven gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening. Naar het oordeel van de Onderzoeker zal de proefpersoon zich aan deze eis houden.

  2. . Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, hoeven zich niet te houden aan de vereisten voor anticonceptie.

     - Niet-vruchtbaar zijn wordt gedefinieerd als een persoon die chirurgisch steriel is, een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of postmenopauzaal is (gedefinieerd als ten minste 12 maanden spontane amenorroe of tussen 6 en 12 maanden spontane amenorroe met follikelstimulerend hormoon [FSH]-concentraties binnen postmenopauzale bereik zoals bepaald door laboratoriumanalyse).

• De proefpersoon is, naar de mening van de onderzoeker, over het algemeen gezond op basis van screening van de medische geschiedenis, PE, neurologisch onderzoek, vitale functies, klinische laboratoriumwaarden (hematologie, serumchemie, urineanalyse, lipidenpanel, stollingspanel, schildklierpanel en serumprolactine).
• Betrokkene had een stabiele woonsituatie op het moment van screening en stemt ermee in om na ontslag terug te keren naar een vergelijkbare woonsituatie. Dit criterium is niet bedoeld om proefpersonen uit te sluiten die tijdelijk een stabiele woonsituatie hebben verlaten (bijvoorbeeld vanwege een psychose). Dergelijke proefpersonen blijven in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek. Chronisch dakloze proefpersonen mogen niet worden ingeschreven.
• De proefpersoon moet ermee instemmen zich gedurende de vereiste tijdsduur aan alle medicatiebeperkingen te houden.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Proefpersoon antwoordt "ja" op "Zelfmoordgedachten" Item 4 (actieve zelfmoordgedachten met enige intentie om te handelen, zonder specifiek plan) of Item 5 (actieve zelfmoordgedachten met specifiek plan en intentie) op de C-SSRS op of tijdens de Screeningperiode (dwz in de afgelopen maand) en/of dag 1 (dwz sinds het laatste bezoek).

  2. Proefpersoon verdraagt ​​venapunctie niet of heeft een slechte veneuze toegang die moeilijkheden zou veroorzaken bij de toediening van de radio-isotoop en bij het afnemen van bloedmonsters.

  3. Proefpersoon neemt momenteel deel aan, of heeft deelgenomen aan, een onderzoek met een onderzoeks- of op de markt gebrachte stof of apparaat binnen 3 maanden voorafgaand aan ondertekening van de geïnformeerde toestemming, of heeft deelgenomen aan meer dan 2 onderzoeken met onderzoeksverbindingen binnen 24 maanden voorafgaand aan ondertekening de geïnformeerde toestemming.

  4. Proefpersoon heeft deelgenomen aan een onderzoek en/of PET- of radiologisch onderzoek met blootstelling aan straling die, in combinatie met de dosis van het huidige onderzoek, meer dan 10 mSv zou bedragen naast natuurlijke achtergrondstraling, in de voorgaande 12 maanden.

  5. Betrokkene heeft eerder SEP-363856 ontvangen.

  6. De proefpersoon heeft een klinisch significante onstabiele medische aandoening of een klinisch significante chronische ziekte die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek te voltooien en/of eraan deel te nemen, zou beperken:

  1. Klinisch significante hematologische (inclusief diepe veneuze trombose) of bloedingsstoornis, nier-, metabole, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, urologische, cardiovasculaire, lever-, neurologische of allergische aandoeningen (behalve onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering).
  2. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker. Proefpersoon heeft een hypofysetumor van welke duur dan ook.
  3. Stoornis of voorgeschiedenis van een aandoening, of eerdere gastro-intestinale chirurgie (bijv. cholecystectomie, vagotomie, darmresectie) die de absorptie, distributie, metabolisme, excretie, gastro-intestinale motiliteit of pH kan verstoren, of een voorgeschiedenis van klinisch significante abnormaliteit van de lever of niersysteem, of een voorgeschiedenis van malabsorptie.
  4. Proefpersoon heeft momenteel of had in de afgelopen 6 maanden de diagnose alcohol- of middelenmisbruik (DSM-5-criteria). De enige uitzonderingen zijn cafeïne of nicotine.
  5. Proefpersoon heeft een klinisch significant abnormaal 12-afleidingen ECG dat het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek af te ronden in gevaar kan brengen, zoals vastgesteld door de onderzoeker, of een screening 12-afleidingen ECG dat een van de volgende zaken aantoont: hartslag > 100 slagen per minuut, QRS > 120 ms, QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms (mannen), QTcF > 470 ms (vrouwen) of PR > 220 ms.
  6. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

  7. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante hypotensieve stoornis, systolische bloeddruk lager dan of gelijk aan 80 mmHg of een diastolische bloeddruk lager dan of gelijk aan 40 mmHG bij elke meting voorafgaand aan dosering op dag 1, of klinisch significante symptomen geassocieerd met hypotensie op elk moment tijdens deelname voorafgaand aan dosering op dag 1.

     7. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.

     8 Proefpersoon heeft een aanwezigheid of voorgeschiedenis van een medisch gediagnosticeerde, klinisch significante psychiatrische stoornis (waaronder een verstandelijke beperking, depressieve stoornis met psychose en bipolaire stoornis) anders dan schizofrenie (medisch gediagnosticeerde schizoaffectieve stoornis of schizofreniforme stoornis is toegestaan).

     9. Proefpersoon test positief op drugsmisbruik bij screening, maar een positieve test op barbituraten, opiaten, benzodiazepinen of methadon mag niet leiden tot uitsluiting van proefpersonen als de onderzoeker vaststelt dat de positieve test het resultaat is van (een) receptgeneesmiddel(en) . Als een proefpersoon positieve cannabinoïden (tetrahydrocannabinol) test, zal de onderzoeker het vermogen van de proefpersoon evalueren om tijdens het onderzoek af te zien van het gebruik van deze stof. Deze informatie wordt voorafgaand aan de studie-inschrijving besproken met de Medische Monitor.

     10. De proefpersoon loopt een aanzienlijk risico zichzelf of anderen schade toe te brengen volgens het oordeel van de onderzoeker.

     11. Proefpersoon heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een zelfmoordpoging gedaan.

     12. Proefpersoon wordt onvrijwillig in het ziekenhuis opgenomen.

     13. Proefpersoon wordt naar de mening van de onderzoeker beoordeeld als ernstig resistent tegen behandeling met antipsychotica, gedefinieerd als het niet reageren op 4 of meer op de markt verkrijgbare antipsychotica, gegeven in een adequate dosis volgens de etikettering en gedurende een adequate duur (levenslang).

     14. Proefpersoon krijgt een antipsychoticum in een dosis hoger dan de maximale gelabelde dosis (landspecifieke) dosis op of tijdens de 3 gedurende minder dan 12 weken voorafgaand aan de PET-scan bij het screeningsbezoek

     15. Proefpersoon heeft clozapinebehandeling gekregen binnen 120 dagen na geplande PET-scan bij screening.

     16. Proefpersoon heeft binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening een behandeling met elektroconvulsietherapie ondergaan of zal naar verwachting ECT nodig hebben tijdens het onderzoek.

     17. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor meer dan 2 verschillende chemische klassen van geneesmiddelen (bijv. sulfonylurea en penicillines) allergische reactie op een medicatie of heeft een bekende of vermoede gevoeligheid voor een stof die in de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel zit of naar carbidopa of entacapon.

     18. Proefpersoon heeft klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden zoals bepaald door de onderzoeker (hematologie, serumchemie, urineonderzoek, lipidenpanel, coagulatiepanel, schildklierpanel en serumprolactine). (Opmerking: abnormale bevindingen van twijfelachtige significantie zullen met de medische monitor worden besproken voordat het onderwerp wordt opgenomen).

     19. Proefpersoon vertoont bewijs van acute hepatitis, klinisch significante chronische hepatitis of bewijs van klinisch significante verminderde leverfunctie door middel van klinische en laboratoriumevaluatie. Opmerking: Proefpersonen met serum alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) ≥ 3 keer de bovengrens van de door het laboratorium verstrekte referentiebereiken moeten opnieuw worden getest. Als bij hertesten de laboratoriumwaarde ≥ 3 keer de bovengrens blijft, wordt de proefpersoon uitgesloten.

     Opmerking: proefpersonen met serumalaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) groter dan of gelijk aan 3 keer de bovengrens van de door het laboratorium verstrekte referentiebereiken moeten opnieuw worden getest. Als bij hertesten de laboratoriumwaarde groter dan of gelijk aan 3 keer de bovengrens blijft, wordt de proefpersoon uitgesloten.

     20. Proefpersoon heeft bilirubine hoger dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve dat geïsoleerd bilirubine hoger dan 1,5 x ULN acceptabel is als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine minder dan 35% bij screening.

     21. Proefpersoon heeft een serumbloedureumstikstofwaarde (BUN) of serumcreatininewaarde (Cr) van ≥ 1,5 keer de bovengrens van normaal voor het referentiebereik.

     22. Proefpersoon heeft significant bloedverlies ervaren (≥ 473 ml), heeft bloed gedoneerd binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, heeft plasma gedoneerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of is van plan plasma of bloed te doneren of een electieve operatie ondergaan tijdens studiedeelname of binnen 60 dagen na het laatste studiebezoek.

     23. Betrokkene consumeert meer dan 300 mg cafeïne per dag (5 koppen koffie of equivalent in cafeïnehoudende dranken).

     24. Proefpersoon heeft niet-toegestane geneesmiddelen op recept of niet-toegestane geneesmiddelen zonder recept, of dieet- of kruidensupplementen gebruikt zoals gespecificeerd in de Gelijktijdige medicatie en beperkingen gedurende ten minste 5 halfwaardetijden of 14 dagen voorafgaand aan de dosering, welke van de twee het langst is, of verwacht de noodzaak van een niet-toegestane medicatie tijdens hun deelname aan deze studie (uitzondering: vrouwelijke proefpersonen die orale, pleister- of intra-uteriene apparaat [IUD] hormonale anticonceptiva, of progestageenimplantaat of -injectie gebruiken).

     25. Betrokkene is een personeelslid of familielid van een personeelslid.

     26. Proefpersoon is naar de mening van de Onderzoeker op enige andere wijze ongeschikt om deel te nemen aan dit onderzoek.

     27. Proefpersoon heeft contra-indicaties voor het ondergaan van MRI/fMRI-onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot claustrofobie, vreemde metalen voorwerpen of geïmplanteerde apparaten die niet compatibel zijn met de MRI/fMRI-blootstelling.