Étude pharmacocinétique à dose unique de ceftazidime-avibactam chez des enfants hospitalisés recevant des antibiotiques systémiques pour une pneumonie nosocomiale

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le ou les parents, le tuteur légal ou le représentant légalement acceptable du sujet ont été informés de tous les aspects pertinents de l'étude. Selon les exigences locales, le consentement éclairé des sujets doit également être documenté.
2. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

3. Enfants de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 3 mois à < 18 ans au moment du dépistage :

   1. Cohorte 1 : âge 12 ans à <18 ans ;
   2. Cohorte 2 : âge 6 ans à <12 ans ;
   3. Cohorte 3 : âge 2 ans à <6 ans ;
   4. Cohorte 4 : âge 3 mois à <2 ans (doit être né à ≥37 semaines d'âge gestationnel).

4. Hospitalisé, recevant une antibiothérapie systémique pour le traitement d'un HAP ou d'un PAV suspecté ou confirmé répondant aux critères suivants, et devant nécessiter une hospitalisation jusqu'à la fin des évaluations de suivi au jour 3 (48 heures après la fin de la perfusion) :

   1. Apparition des symptômes ≥ 48 heures après l'admission ou < 7 jours après la sortie d'un établissement de soins aigus ou chroniques pour patients hospitalisés ;
   2. Infiltration nouvelle ou aggravée sur la radiographie pulmonaire ;
   3. Au moins 1 des signes systémiques suivants avant le début du traitement de la pneumonie nosocomiale :

   je. Fièvre (température >38°C) ou hypothermie (température rectale/ centrale <35°C) ; ii. Nombre de globules blancs (GB) > 10 000 cellules/mm3, ou nombre de globules blancs < 4 500 cellules/mm3, ou > 15 % de formes de bandes.

   ré. Au moins 2 des signes ou symptômes respiratoires suivants : i. Une nouvelle apparition de toux (ou une aggravation de la toux). ii. Production d'expectorations purulentes ou de sécrétions endotrachéales. iii. Résultats auscultatoires compatibles avec une pneumonie/consolidation pulmonaire (p. ex., râles, rhonchi, bruits respiratoires bronchiques, matité à la percussion, égophonie).

   iv. Dyspnée, tachypnée ou hypoxémie (saturation en O2 <90 % ou PaO2 <60 mmHg en respirant l'air ambiant).

   v. Un besoin de ventilation mécanique ou, pour les sujets déjà ventilés, des changements aigus apportés au système d'assistance ventilatoire pour améliorer l'oxygénation, tel que déterminé, par exemple, par les gaz sanguins artériels ou l'aggravation de la PaO2/FiO2.

5. Susceptible de survivre à la maladie ou à l'hospitalisation actuelle.
6. Accès IV suffisant (périphérique ou central) pour recevoir le médicament à l'étude et accès dédié pour l'échantillonnage PK.

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'une des caractéristiques/conditions suivantes ne seront pas inclus dans l'étude :

1. Les membres du personnel du site de l'investigateur directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, les membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur ou les sujets qui sont des employés de Pfizer, y compris les membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude.
2. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude et/ou pendant la participation à l'étude.
3. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou des anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le jugement de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.
4. Antécédents passés ou actuels d'épilepsie ou de trouble convulsif (à l'exclusion des convulsions fébriles infantiles.
5. Insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine (ClCr) ≤ 30 mL/min/1,73 m2 calculé à l'aide de la taille (longueur) mesurée de l'enfant et de la créatinine sérique avec l'équation de Bedside Schwartz (Schwartz, Munoz, et al., 2009) :3 CrCL (mL/min/1,73 m2) =
6. Antécédents documentés d'hypersensibilité ou de réaction allergique à tout antibiotique β-lactame.
7. Sujets féminins enceintes ; sujets féminins allaitants; sujets masculins fertiles et sujets féminins en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de CAZ AVI.

8. Hépatite aiguë au cours des 6 mois précédents, antécédents de cirrhose, d'insuffisance hépatique aiguë ou de décompensation aiguë d'insuffisance hépatique chronique ; et/ou l'un des résultats de tests sanguins suivants, pour toute personne, lors de l'évaluation de l'éligibilité :

   1. Bilirubine> 3 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si l'hyperbilirubinémie isolée est directement liée à l'infection aiguë ou due à une maladie de Gilbert connue ;
   2. ALT ou AST > 3 × valeurs ULN utilisées par le laboratoire réalisant le test. Les sujets avec des valeurs> 3 × LSN et <5 × LSN sont éligibles si cette valeur est aiguë et directement liée au processus infectieux traité. Cela doit être documenté;
   3. ALP > 3 × LSN. Les sujets avec des valeurs> 3 × LSN et <5 × LSN sont éligibles si cette valeur est aiguë et directement liée au processus infectieux traité. Cela doit être documenté.
9. Toute condition (par exemple, choc septique, brûlures, fibrose kystique, instabilité hémodynamique aiguë, y compris les conditions ne répondant pas à l'appui presseur) qui rendrait le patient, de l'avis de l'investigateur, inadapté à l'étude (par exemple, placerait un patient à risque ; compromettre la qualité des données ; ou interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de CAZ AVI).
10. Réception d'un sang ou d'un composant sanguin ou transfusion prévue au cours de la période d'échantillonnage PK (par exemple, globules rouges, plasma frais congelé, plaquettes) transfusion au cours de la période de 24 heures précédant l'inscription.
11. Indice de masse corporelle (IMC) inférieur au 5e centile ou supérieur au 95e centile pour la taille, l'âge et le poids, sauf pour les enfants de moins de 2 ans, car l'IMC n'est pas considéré comme un outil de dépistage du poids santé chez les enfants de moins de 2 ans.
12. Traitement par ceftazidime dans les 12 heures suivant l'administration de CAZ AVI ou traitement par ceftazidime dans les 24 heures suivant l'administration de CAZ AVI chez les sujets insuffisants rénaux (ClCr ≤ 50 mL/min/1,73 m2).
13. Traitement avec de puissants inhibiteurs de l'OAT1 et/ou de l'OAT3 (p. ex., probénécide, acide p-aminohippurique (HAP) ou tériflunomide).