Farmacokinetische studie met enkelvoudige dosis van ceftazidim-avibactam bij gehospitaliseerde kinderen die systemische antibiotica krijgen voor nosocomiale pneumonie

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de ouder(s), wettelijke voogd of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de proefpersoon op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek. Zoals van toepassing volgens lokale vereisten, moet de geïnformeerde instemming van proefpersonen ook worden gedocumenteerd.
2. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

3. Mannelijke of vrouwelijke kinderen van ≥3 maanden tot <18 jaar bij screening:

   1. Cohort 1: leeftijd 12 jaar tot <18 jaar;
   2. Cohort 2: leeftijd 6 jaar tot <12 jaar;
   3. Cohort 3: leeftijd 2 jaar tot <6 jaar;
   4. Cohort 4: leeftijd 3 maanden tot <2 jaar (moet geboren zijn met een zwangerschapsduur van ≥37 weken).

4. In het ziekenhuis opgenomen, systemische antibiotische therapie ontvangen voor de behandeling van een vermoede of bevestigde HAP of VAP die aan de volgende criteria voldoet en naar verwachting ziekenhuisopname vereist tot nadat de follow-upevaluaties zijn voltooid op dag 3 (48 uur na het einde van de infusie):

   1. Aanvang van de symptomen ≥48 uur na opname of <7 dagen na ontslag uit een ziekenhuis voor acute of chronische zorg;
   2. Nieuw of verslechterend infiltraat op thoraxfoto;
   3. Ten minste 1 van de volgende systemische symptomen voorafgaand aan de start van de behandeling van nosocomiale pneumonie:

   i. Koorts (temperatuur >38°C) of onderkoeling (rectale/kerntemperatuur <35°C); ii. Aantal witte bloedcellen (WBC) >10.000 cellen/mm3, of WBC-aantal <4.500 cellen/mm3, of >15% bandvormen.

   d. Minstens 2 van de volgende tekenen of symptomen van de luchtwegen: i. Een nieuw begin van hoest (of verergering van hoest). ii. Productie van purulent sputum of endotracheale secreties. iii. Auscultatoire bevindingen consistent met pneumonie/pulmonale consolidatie (bijv. reuzel, rhonchi, bronchiale ademgeluiden, dofheid bij percussie, egofonie).

   iv. Kortademigheid, tachypnoe of hypoxemie (O2-verzadiging <90% of PaO2 <60 mmHg tijdens het inademen van kamerlucht).

   v. Een behoefte aan mechanische beademing of, voor personen die al beademd zijn, acute veranderingen in het ondersteuningssysteem van de beademing om de oxygenatie te verbeteren, zoals bepaald door bijvoorbeeld arterieel bloedgas of verslechtering van PaO2/FiO2.

5. Overleeft waarschijnlijk de huidige ziekte of ziekenhuisopname.
6. Voldoende IV-toegang (perifeer of centraal) om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen en speciale toegang voor PK-afname.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken/aandoeningen zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Medewerkers van de locatie van de onderzoeker die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of proefpersonen die Pfizer-medewerkers zijn, inclusief hun gezinsleden, die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
2. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
3. Andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, in naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
4. Vroegere of huidige geschiedenis van epilepsie of convulsies (met uitzondering van kinderkoortsstuipen.
5. Ernstige nierfunctiestoornis gedefinieerd als creatinineklaring (CrCL) ≤30 ml/min/1,73 m2 berekend op basis van de gemeten lengte (lengte) en serumcreatinine van het kind met de Bedside Schwartz-vergelijking (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (ml/min/1,73 m²) =
6. Gedocumenteerde geschiedenis van elke overgevoeligheid of allergische reactie op een β-lactam-antibioticum.
7. Zwangere vrouwelijke proefpersonen; vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke proefpersonen en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die geen zeer effectieve anticonceptiemethode willen of kunnen gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis CAZ AVI.

8. Acute hepatitis in de voorgaande 6 maanden, een voorgeschiedenis van cirrose, acuut leverfalen of acute decompensatie van chronisch leverfalen; en/of een van de volgende bloedtestresultaten, voor elk individu, wanneer beoordeeld wordt of ze in aanmerking komen:

   1. Bilirubine >3 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij geïsoleerde hyperbilirubinemie rechtstreeks verband houdt met de acute infectie of als gevolg van de bekende ziekte van Gilbert;
   2. ALT of AST >3 × ULN-waarden gebruikt door het laboratorium dat de test uitvoert. Proefpersonen met waarden >3 × ULN en <5 × ULN komen in aanmerking als deze waarde acuut is en rechtstreeks verband houdt met het infectieuze proces dat wordt behandeld. Dit moet worden gedocumenteerd;
   3. ALP >3 × ULN. Proefpersonen met waarden >3 × ULN en <5 × ULN komen in aanmerking als deze waarde acuut is en rechtstreeks verband houdt met het infectieuze proces dat wordt behandeld. Dit moet worden gedocumenteerd.
9. Elke aandoening (bijv. septische shock, brandwonden, cystische fibrose, acute hemodynamische instabiliteit, inclusief aandoeningen die niet reageren op pressorondersteuning) waardoor de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, ongeschikt zou zijn voor het onderzoek (bijv. risico lopen, de kwaliteit van de gegevens in gevaar brengen of de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van CAZ AVI verstoren).
10. Ontvangst van een bloed of bloedbestanddeel of gepland voor transfusie binnen de PK-afnameperiode (bijv. rode bloedcellen, vers ingevroren plasma, bloedplaatjes) transfusie gedurende de periode van 24 uur vóór inschrijving.
11. Body mass index (BMI) onder het 5e percentiel of boven het 95e percentiel voor lengte, leeftijd en gewicht, behalve voor kinderen <2 jaar, aangezien BMI niet wordt beschouwd als een screeningsinstrument voor gezond gewicht bij kinderen jonger dan 2 jaar.
12. Behandeling met ceftazidim binnen 12 uur na toediening van CAZ AVI of behandeling met ceftazidim binnen 24 uur na toediening van CAZ AVI bij proefpersonen met nierinsufficiëntie (CrCL ≤50 ml/min/1,73 m²).
13. Behandeling met krachtige remmers van OAT1 en/of OAT3 (bijv. probenecide, p-aminohippuurzuur (PAH) of teriflunomide).