Studio farmacocinetico a dose singola di ceftazidima-avibactam nei bambini ospedalizzati che ricevono antibiotici sistemici per polmonite nosocomiale

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere ammessi allo studio:

1. Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il/i genitore/i del soggetto, tutore legale o rappresentante legalmente riconosciuto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio. A seconda dei requisiti locali, deve essere documentato anche il consenso informato dei soggetti.
2. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

3. Bambini maschi o femmine di età compresa tra ≥3 mesi e <18 anni allo Screening:

   1. Coorte 1: età compresa tra 12 anni e <18 anni;
   2. Coorte 2: età da 6 anni a <12 anni;
   3. Coorte 3: età da 2 anni a <6 anni;
   4. Coorte 4: età compresa tra 3 mesi e <2 anni (devono essere nati con età gestazionale ≥37 settimane).

4. Ricoverato in ospedale, in terapia antibiotica sistemica per il trattamento di una HAP o VAP sospetta o confermata che soddisfi i seguenti criteri e che si prevede richieda il ricovero in ospedale fino al completamento delle valutazioni di follow-up al giorno 3 (48 ore dopo la fine dell'infusione):

   1. Insorgenza dei sintomi ≥48 ore dopo il ricovero o <7 giorni dopo la dimissione da una struttura ospedaliera per acuti o cronici;
   2. Infiltrato nuovo o in peggioramento alla radiografia del torace;
   3. Almeno 1 dei seguenti segni sistemici prima dell'inizio del trattamento per la polmonite nosocomiale:

   io. Febbre (temperatura >38°C) o ipotermia (temperatura rettale/core <35°C); ii. Conta leucocitaria (WBC) >10.000 cellule/mm3, o conta leucocitaria <4.500 cellule/mm3, o >15% delle bande.

   d. Almeno 2 dei seguenti segni o sintomi respiratori: i. Una nuova insorgenza di tosse (o peggioramento della tosse). ii. Produzione di espettorato purulento o secrezioni endotracheali. iii. Reperti auscultatori compatibili con polmonite/consolidamento polmonare (p. es., rantoli, ronchi, suoni respiratori bronchiali, ottusità alla percussione, egofonia).

   iv. Dispnea, tachipnea o ipossiemia (saturazione O2 <90% o PaO2 <60 mmHg mentre si respira aria ambiente).

   v. Necessità di ventilazione meccanica o, per i soggetti già ventilati, modifiche acute apportate al sistema di supporto del ventilatore per migliorare l'ossigenazione, come determinato, ad esempio, dall'emogasanalisi o dal peggioramento della PaO2/FiO2.

5. Probabilità di sopravvivere alla malattia o al ricovero in corso.
6. Accesso IV sufficiente (periferico o centrale) per ricevere il farmaco in studio e accesso dedicato per il campionamento PK.

Criteri di esclusione:

I soggetti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche/condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. Membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che sono dipendenti Pfizer, inclusi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
2. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio.
3. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, in il giudizio dell'Investigatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
4. Anamnesi passata o attuale di epilessia o disturbo convulsivo (escluse le convulsioni febbrili infantili.
5. Compromissione renale grave definita come clearance della creatinina (CrCL) ≤30 mL/min/1,73 m2 calcolati utilizzando l'altezza (lunghezza) misurata del bambino e la creatinina sierica con l'equazione Bedside Schwartz (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (mL/min/1,73 m2) =
6. Storia documentata di qualsiasi ipersensibilità o reazione allergica a qualsiasi antibiotico β lattamico.
7. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza; soggetti di sesso femminile che allattano; soggetti maschi fertili e soggetti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di CAZ AVI.

8. Epatite acuta nei 6 mesi precedenti, una precedente storia di cirrosi, insufficienza epatica acuta o scompenso acuto di insufficienza epatica cronica; e/o uno qualsiasi dei seguenti risultati degli esami del sangue, per qualsiasi individuo, quando valutata per l'idoneità:

   1. Bilirubina >3 × limite superiore della norma (ULN), a meno che l'iperbilirubinemia isolata non sia direttamente correlata all'infezione acuta o sia dovuta a malattia di Gilbert nota;
   2. ALT o AST >3 × valori ULN utilizzati dal laboratorio che esegue il test. I soggetti con valori >3 × ULN e <5 × ULN sono idonei se questo valore è acuto e direttamente correlato al processo infettivo trattato. Questo deve essere documentato;
   3. ALP >3 × ULN. I soggetti con valori >3 × ULN e <5 × ULN sono idonei se questo valore è acuto e direttamente correlato al processo infettivo trattato. Questo deve essere documentato.
9. Qualsiasi condizione (p. es., shock settico, ustioni, fibrosi cistica, instabilità emodinamica acuta, comprese quelle condizioni che non rispondono al supporto pressorio) che renderebbe il paziente, a parere dello sperimentatore, inadatto allo studio (p. es., collocherebbe un paziente a rischio; compromettere la qualità dei dati; o interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di CAZ AVI).
10. Ricezione di sangue o componente del sangue o trasfusione programmata entro il periodo di campionamento farmacocinetico (ad esempio, globuli rossi, plasma fresco congelato, piastrine) trasfusione durante il periodo di 24 ore prima dell'arruolamento.
11. Indice di massa corporea (BMI) al di sotto del 5° percentile o al di sopra del 95° percentile per altezza, età e peso ad eccezione dei bambini di età inferiore a 2 anni poiché il BMI non è considerato uno strumento di screening per il peso sano nei bambini di età inferiore a 2 anni.
12. Trattamento con ceftazidima entro 12 ore dalla somministrazione di CAZ AVI o trattamento con ceftazidima entro 24 ore dalla somministrazione di CAZ AVI in soggetti con compromissione renale (CrCL ≤50 mL/min/1,73 m2).
13. Trattamento con potenti inibitori di OAT1 e/o OAT3 (p. es., probenecid, acido p-aminoippurico (PAH) o teriflunomide).