Estudo farmacocinético de dose única de ceftazidima-avibactam em crianças hospitalizadas recebendo antibióticos sistêmicos para pneumonia hospitalar

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que os pais do sujeito, responsável legal ou representante legalmente aceitável foram informados de todos os aspectos pertinentes do estudo. Conforme apropriado, de acordo com os requisitos locais, o consentimento informado dos participantes também deve ser documentado.
2. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

3. Crianças do sexo masculino ou feminino com idade ≥3 meses a <18 anos na Triagem:

   1. Coorte 1: idade de 12 anos a <18 anos;
   2. Coorte 2: idade de 6 anos a <12 anos;
   3. Coorte 3: idade de 2 anos a <6 anos;
   4. Coorte 4: idade de 3 meses a <2 anos (deve nascer ≥37 semanas de idade gestacional).

4. Hospitalizado, recebendo terapia antibiótica sistêmica para o tratamento de uma HAP ou PAV suspeita ou confirmada que atenda aos seguintes critérios, e espera-se que necessite de hospitalização até que as avaliações de acompanhamento sejam concluídas no Dia 3 (48 horas após o término da infusão):

   1. Início dos sintomas ≥48 horas após a admissão ou <7 dias após a alta de uma unidade de tratamento agudo ou crônico;
   2. Infiltrado novo ou agravado na radiografia de tórax;
   3. Pelo menos 1 dos seguintes sinais sistêmicos antes do início do tratamento para pneumonia hospitalar:

   eu. Febre (temperatura >38°C) ou hipotermia (temperatura retal/central <35°C); ii. Contagem de glóbulos brancos (WBC) >10.000 células/mm3, ou contagem de WBC <4.500 células/mm3, ou >15% de formação de bandas.

   d. Pelo menos 2 dos seguintes sinais ou sintomas respiratórios: i. Um novo início de tosse (ou piora da tosse). ii. Produção de escarro purulento ou secreção endotraqueal. iii. Achados auscultatórios consistentes com pneumonia/consolidação pulmonar (por exemplo, estertores, roncos, sons respiratórios brônquicos, macicez à percussão, egofonia).

   4. Dispneia, taquipneia ou hipoxemia (saturação de O2 <90% ou PaO2 <60 mmHg em ar ambiente).

   v. A necessidade de ventilação mecânica ou, para indivíduos já ventilados, alterações agudas feitas no sistema de suporte do ventilador para aumentar a oxigenação, conforme determinado por, por exemplo, gasometria arterial ou piora da PaO2/FiO2.

5. Provavelmente sobreviverá à doença ou hospitalização atual.
6. Acesso IV suficiente (periférico ou central) para receber o medicamento do estudo e acesso dedicado para amostragem farmacocinética.

Critério de exclusão:

Indivíduos com qualquer uma das seguintes características/condições não serão incluídos no estudo:

1. Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo Investigador ou sujeitos que sejam funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.
2. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo.
3. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, em o julgamento do Investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
4. História passada ou atual de epilepsia ou transtorno convulsivo (excluindo convulsões febris na infância.
5. Insuficiência renal grave definida como depuração de creatinina (CrCL) ≤30 mL/min/1,73 m2 calculado usando a altura medida da criança (comprimento) e creatinina sérica com a equação de Bedside Schwartz (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (mL/min/1,73 m2) =
6. História documentada de qualquer hipersensibilidade ou reação alérgica a qualquer antibiótico β-lactâmico.
7. Mulheres grávidas; mulheres amamentando; indivíduos férteis do sexo masculino e mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose de CAZ AVI.

8. Hepatite aguda nos últimos 6 meses, história prévia de cirrose, insuficiência hepática aguda ou descompensação aguda de insuficiência hepática crônica; e/ou qualquer um dos seguintes resultados de exames de sangue, para qualquer indivíduo, quando avaliado para elegibilidade:

   1. Bilirrubina >3 × limite superior do normal (LSN), a menos que a hiperbilirrubinemia isolada esteja diretamente relacionada à infecção aguda ou devido à doença de Gilbert conhecida;
   2. ALT ou AST >3 × valores LSN usados ​​pelo laboratório que realiza o teste. Indivíduos com valores >3 × LSN e <5 × LSN são elegíveis se esse valor for agudo e estiver diretamente relacionado ao processo infeccioso em tratamento. Isso deve ser documentado;
   3. ALP >3 × LSN. Indivíduos com valores >3 × LSN e <5 × LSN são elegíveis se esse valor for agudo e estiver diretamente relacionado ao processo infeccioso em tratamento. Isso deve ser documentado.
9. Qualquer condição (por exemplo, choque séptico, queimaduras, fibrose cística, instabilidade hemodinâmica aguda, incluindo aquelas condições que não respondem ao suporte pressor) que tornaria o paciente, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (por exemplo, colocaria um paciente em risco; comprometer a qualidade dos dados; ou interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de CAZ AVI).
10. Recebimento de sangue ou componente sanguíneo ou transfusão programada para o período de amostragem farmacocinética (por exemplo, glóbulos vermelhos, plasma fresco congelado, plaquetas) transfusão durante o período de 24 horas antes da inscrição.
11. Índice de massa corporal (IMC) abaixo do percentil 5 ou acima do percentil 95 para altura, idade e peso, exceto para crianças <2 anos de idade, pois o IMC não é considerado uma ferramenta de triagem para peso saudável em crianças menores de 2 anos de idade.
12. Tratamento com ceftazidima dentro de 12 horas após a administração de CAZ AVI ou tratamento com ceftazidima dentro de 24 horas após a administração de CAZ AVI em indivíduos com insuficiência renal (CrCL ≤50 mL/min/1,73 m2).
13. Tratamento com inibidores potentes de OAT1 e/ou OAT3 (por exemplo, probenecida, ácido p aminohipúrico (PAH) ou teriflunomida).