Enkeldose PK-studie av Ceftazidim-Avibactam hos sykehusinnlagte barn som får systemisk antibiotika for nosokomial lungebetennelse

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for påmelding til studiet:

1. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonens forelder(e), verge eller juridisk akseptable representant har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien. I henhold til lokale krav må informert samtykke fra fag også dokumenteres.
2. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

3. Mannlige eller kvinnelige barn i alderen ≥3 måneder til <18 år ved screening:

   1. Kohort 1: alder 12 år til <18 år;
   2. Kohort 2: alder 6 år til <12 år;
   3. Kohort 3: alder 2 år til <6 år;
   4. Kohort 4: alder 3 måneder til <2 år (må være født ≥37 ukers svangerskapsalder).

4. Innlagt på sykehus, mottar systemisk antibiotikabehandling for behandling av en mistenkt eller bekreftet HAP eller VAP som oppfyller følgende kriterier, og forventes å kreve sykehusinnleggelse til etter at oppfølgingsevalueringene er fullført på dag 3 (48 timer etter avsluttet infusjon):

   1. Symptomdebut ≥48 timer etter innleggelse eller <7 dager etter utskrivelse fra en akutt eller kronisk behandlingsinstitusjon;
   2. Nytt eller forverret infiltrat på røntgen av thorax;
   3. Minst 1 av følgende systemiske tegn før oppstart av behandling for nosokomial lungebetennelse:

   Jeg. Feber (temperatur >38°C) eller hypotermi (rektal/kjernetemperatur <35°C); ii. Antall hvite blodlegemer (WBC) >10 000 celler/mm3, eller WBC-antall <4500 celler/mm3, eller >15 % båndformer.

   d. Minst 2 av følgende luftveistegn eller symptomer: i. En ny start av hoste (eller forverring av hoste). ii. Produksjon av purulent sputum eller endotrakeale sekreter. iii. Auskultatoriske funn forenlig med lungebetennelse/pulmonal konsolidering (f.eks. raser, rhonchi, bronkial pustelyder, sløvhet til perkusjon, egofoni).

   iv. Dyspné, takypné eller hypoksemi (O2-metning <90 % eller PaO2 <60 mmHg mens du puster inn romluft).

   v. Behov for mekanisk ventilasjon eller, for allerede ventilerte forsøkspersoner, akutte endringer gjort i respiratorstøttesystemet for å øke oksygeneringen, bestemt av for eksempel arteriell blodgass eller forverring av PaO2/FiO2.

5. Sannsynligvis overleve den nåværende sykdommen eller sykehusinnleggelsen.
6. Tilstrekkelig IV-tilgang (perifer eller sentral) for å motta studiemedisin og dedikert tilgang for PK-prøvetaking.

Ekskluderingskriterier:

Personer med noen av følgende egenskaper/tilstander vil ikke bli inkludert i studien:

1. Ansatte på etterforskerstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet som ellers er overvåket av etterforskeren, eller forsøkspersoner som er Pfizer-ansatte, inkludert deres familiemedlemmer, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
2. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 30 dager før studiestart og/eller under studiedeltakelse.
3. Annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, i etterforskerens vurdering, ville gjøre emnet upassende for å delta i denne studien.
4. Tidligere eller nåværende historie med epilepsi eller anfallsforstyrrelse (unntatt feberkramper i barndommen.
5. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon definert som kreatininclearance (CrCL) ≤30 ml/min/1,73 m2 beregnet ved hjelp av barnets målte høyde (lengde) og serumkreatinin med Bedside Schwartz-ligningen (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (mL/min/1,73) m2) =
6. Dokumentert historie med overfølsomhet eller allergisk reaksjon på et β-laktamantibiotikum.
7. Gravide kvinnelige emner; ammende kvinnelige emner; fertile mannlige forsøkspersoner og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet i denne protokollen i løpet av studien og i minst 28 dager etter siste dose av CAZ AVI.

8. Akutt hepatitt de siste 6 månedene, en tidligere historie med skrumplever, akutt leversvikt eller akutt dekompensasjon av kronisk leversvikt; og/eller noen av følgende blodprøveresultater, for enhver person, når de vurderes for kvalifisering:

   1. Bilirubin >3 × øvre normalgrense (ULN), med mindre isolert hyperbilirubinemi er direkte relatert til den akutte infeksjonen eller på grunn av kjent Gilberts sykdom;
   2. ALAT eller AST >3 × ULN-verdier brukt av laboratoriet som utfører testen. Personer med verdier >3 × ULN og <5 × ULN er kvalifisert hvis denne verdien er akutt og direkte relatert til den infeksjonsprosessen som behandles. Dette må dokumenteres;
   3. ALP >3 × ULN. Personer med verdier >3 × ULN og <5 × ULN er kvalifisert hvis denne verdien er akutt og direkte relatert til den infeksjonsprosessen som behandles. Dette må dokumenteres.
9. Enhver tilstand (f.eks. septisk sjokk, brannskader, cystisk fibrose, akutt hemodynamisk ustabilitet, inkludert tilstander som ikke reagerer på pressorstøtte) som vil gjøre pasienten, etter etterforskerens oppfatning, uegnet for studien (f.eks. vil plassere en pasient i faresonen, kompromittere kvaliteten på dataene, eller forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av CAZ AVI).
10. Mottak av en blod- eller blodkomponent eller planlagt transfusjon i løpet av PK-prøvetakingsperioden (f.eks. røde blodlegemer, fersk frossen plasma, blodplater) transfusjon i løpet av 24 timer før registrering.
11. Kroppsmasseindeks (BMI) under 5. persentil eller over 95. persentil for høyde, alder og vekt unntatt for barn <2 år, da BMI ikke anses som et screeningverktøy for sunn vekt hos barn under 2 år.
12. Behandling med ceftazidim innen 12 timer etter administrering av CAZ AVI eller behandling med ceftazidim innen 24 timer etter administrering av CAZ AVI hos personer med nedsatt nyrefunksjon (CrCL ≤50 ml/min/1,73 m2).
13. Behandling med potente hemmere av OAT1 og/eller OAT3 (f.eks. probenecid, p-aminohippursyre (PAH) eller teriflunomid).