Jednodávková farmakokinetická studie ceftazidim-avibaktamu u hospitalizovaných dětí užívajících systémová antibiotika pro nozokomiální pneumonii

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že rodič (rodiče), zákonný zástupce nebo právně přijatelný zástupce subjektu byl informován o všech příslušných aspektech studie. Podle místních požadavků musí být také zdokumentován informovaný souhlas subjektů.
2. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

3. Děti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥3 měsíců až <18 let při screeningu:

   1. kohorta 1: věk 12 let až <18 let;
   2. kohorta 2: věk 6 let až <12 let;
   3. kohorta 3: věk 2 roky až <6 let;
   4. Skupina 4: věk 3 měsíce až <2 roky (musí se narodit ve věku ≥ 37 týdnů gestace).

4. Hospitalizován, dostávající systémovou antibiotickou léčbu pro léčbu suspektní nebo potvrzené HAP nebo VAP splňující následující kritéria a očekává se, že bude vyžadovat hospitalizaci, dokud nebudou dokončena následná hodnocení 3. den (48 hodin po ukončení infuze):

   1. Nástup příznaků ≥48 hodin po přijetí nebo <7 dní po propuštění z lůžkového zařízení akutní nebo chronické péče;
   2. Nový nebo zhoršující se infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku;
   3. Alespoň 1 z následujících systémových příznaků před zahájením léčby nozokomiální pneumonie:

   i. Horečka (teplota >38 °C) nebo hypotermie (teplota konečníku/jádra <35 °C); ii. Počet bílých krvinek (WBC) > 10 000 buněk/mm3 nebo počet WBC < 4 500 buněk/mm3 nebo > 15 % proužkové formy.

   d. Alespoň 2 z následujících respiračních známek nebo symptomů: i. Nový kašel (nebo zhoršení kašle). ii. Produkce hnisavého sputa nebo endotracheálního sekretu. iii. Auskultační nálezy odpovídající pneumonii/konsolidaci plic (např. chrochtání, rhonchi, bronchiální dechové zvuky, otupělost až poklep, egofonie).

   iv. Dušnost, tachypnoe nebo hypoxémie (saturace O2 <90 % nebo PaO2 <60 mmHg při dýchání vzduchu v místnosti).

   v. Potřeba mechanické ventilace nebo, u již ventilovaných subjektů, akutní změny provedené v podpůrném systému ventilátoru ke zvýšení okysličení, jak je stanoveno například arteriálním krevním plynem nebo zhoršením PaO2/FiO2.

5. Pravděpodobně přežije současnou nemoc nebo hospitalizaci.
6. Dostatečný IV přístup (periferní nebo centrální) pro příjem studovaného léku a vyhrazený přístup pro odběr vzorků PK.

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících charakteristik/stavů nebudou zahrnuty do studie:

1. Členové personálu pracoviště zkoušejícího přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, členové personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo subjekty, které jsou zaměstnanci společnosti Pfizer, včetně jejich rodinných příslušníků, kteří se přímo podílejí na provádění studie.
2. Účast v jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 30 dnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii.
3. Jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a úsudek výzkumného pracovníka by učinil subjekt nevhodným pro vstup do této studie.
4. Minulá nebo současná anamnéza epilepsie nebo záchvatové poruchy (s výjimkou dětských febrilních křečí.
5. Těžké poškození ledvin definované jako clearance kreatininu (CrCL) ≤ 30 ml/min/1,73 m2 vypočtené pomocí naměřené výšky (délky) dítěte a sérového kreatininu pomocí Bedside Schwartzovy rovnice (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (ml/min/1,73 m2) =
6. Zdokumentovaná anamnéza jakékoli přecitlivělosti nebo alergické reakce na jakékoli β laktamové antibiotikum.
7. Těhotné ženy; kojící ženské subjekty; plodné mužské subjekty a ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny nebo schopny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce CAZ AVI.

8. Akutní hepatitida v předchozích 6 měsících, předchozí anamnéza cirhózy, akutního jaterního selhání nebo akutní dekompenzace chronického jaterního selhání; a/nebo kterýkoli z následujících výsledků krevních testů pro kteroukoli osobu při posuzování způsobilosti:

   1. Bilirubin > 3 × horní hranice normy (ULN), pokud izolovaná hyperbilirubinémie přímo nesouvisí s akutní infekcí nebo v důsledku známé Gilbertovy choroby;
   2. Hodnoty ALT nebo AST >3 × ULN používané laboratoří provádějící test. Subjekty s hodnotami >3 × ULN a <5 × ULN jsou způsobilé, pokud je tato hodnota akutní a přímo souvisí s léčeným infekčním procesem. To musí být zdokumentováno;
   3. ALP > 3 × ULN. Subjekty s hodnotami >3 × ULN a <5 × ULN jsou způsobilé, pokud je tato hodnota akutní a přímo souvisí s léčeným infekčním procesem. Toto musí být zdokumentováno.
9. Jakýkoli stav (např. septický šok, popáleniny, cystická fibróza, akutní hemodynamická nestabilita, včetně stavů nereagujících na tlakovou podporu), který by podle názoru zkoušejícího činil pacienta nevhodným pro studii (např. v ohrožení, ohrozit kvalitu dat nebo narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování CAZ AVI).
10. Příjem krve nebo krevní složky nebo plánovaná transfuze v období odběru PK (např. červené krvinky, čerstvě zmrazená plazma, krevní destičky) transfuze během období 24 hodin před zařazením.
11. Index tělesné hmotnosti (BMI) pod 5. percentilem nebo nad 95. percentilem pro výšku, věk a hmotnost s výjimkou dětí mladších 2 let, protože BMI se nepovažuje za screeningový nástroj pro zdravou hmotnost u dětí mladších 2 let.
12. Léčba ceftazidimem do 12 hodin po podání CAZ AVI nebo léčba ceftazidimem do 24 hodin po podání CAZ AVI u subjektů s poruchou funkce ledvin (CrCL ≤50 ml/min/1,73 m2).
13. Léčba silnými inhibitory OAT1 a/nebo OAT3 (např. probenecid, kyselina p-aminohippurová (PAH) nebo teriflunomid).