Endos PK-studie av ceftazidim-avibactam hos sjukhusvårdade barn som får systemisk antibiotika för nosokomial lunginflammation

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien:

1. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att försökspersonens förälder(ar), vårdnadshavare eller juridiskt godtagbara företrädare har informerats om alla relevanta aspekter av studien. I enlighet med lokala krav måste också informerat samtycke från försökspersoner dokumenteras.
2. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

3. Manliga eller kvinnliga barn i åldern ≥3 månader till <18 år vid screening:

   1. Kohort 1: ålder 12 år till <18 år;
   2. Kohort 2: ålder 6 år till <12 år;
   3. Kohort 3: ålder 2 år till <6 år;
   4. Kohort 4: ålder 3 månader till <2 år (måste vara född ≥37 veckors graviditetsålder).

4. Inlagd på sjukhus, får systemisk antibiotikabehandling för behandling av en misstänkt eller bekräftad HAP eller VAP som uppfyller följande kriterier och förväntas kräva sjukhusvistelse tills efter att uppföljningsutvärderingarna är klara på dag 3 (48 timmar efter avslutad infusion):

   1. Debut av symtom ≥48 timmar efter inläggning eller <7 dagar efter utskrivning från en slutenvårdsavdelning för akut eller kronisk vård;
   2. Nytt eller förvärrat infiltrat på lungröntgen;
   3. Minst 1 av följande systemiska symtom innan behandling för nosokomial lunginflammation påbörjas:

   i. Feber (temperatur >38°C) eller hypotermi (rektal/kärntemperatur <35°C); ii. Antal vita blodkroppar (WBC) >10 000 celler/mm3, eller WBC-antal <4 500 celler/mm3, eller >15% bandformer.

   d. Minst 2 av följande andningssymptom eller symtom: i. En ny uppkomst av hosta (eller förvärring av hosta). ii. Produktion av purulent sputum eller endotrakeala sekret. iii. Auskultatoriska fynd som överensstämmer med lunginflammation/lungkonsolidering (t.ex. raser, rhonchi, luftrörsandningsljud, matthet till slagverk, egofoni).

   iv. Dyspné, takypné eller hypoxemi (O2-mättnad <90 % eller PaO2 <60 mmHg när man andas rumsluft).

   v. Behov av mekanisk ventilation eller, för redan ventilerade försökspersoner, akuta förändringar gjorda i ventilatorns stödsystem för att öka syresättningen, vilket bestäms av till exempel arteriell blodgas eller försämrad PaO2/FiO2.

5. Sannolikt att överleva den aktuella sjukdomen eller sjukhusvistelsen.
6. Tillräcklig IV-tillgång (perifer eller central) för att få studieläkemedel och dedikerad tillgång för PK-provtagning.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner med någon av följande egenskaper/tillstånd kommer inte att inkluderas i studien:

1. Utredarplatspersonal som är direkt involverad i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller försökspersoner som är Pfizer-anställda, inklusive deras familjemedlemmar, direkt involverade i genomförandet av studien.
2. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 30 dagar före studiestart och/eller under studiedeltagande.
3. Andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, i utredarens bedömning skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie.
4. Tidigare eller aktuell historia av epilepsi eller krampanfall (exklusive feberkramper i barndomen.
5. Svårt nedsatt njurfunktion definierat som kreatininclearance (CrCL) ≤30 ml/min/1,73 m2 beräknat med barnets uppmätta längd (längd) och serumkreatinin med Bedside Schwartz-ekvationen (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (mL/min/1,73) m2) =
6. Dokumenterad historia av någon överkänslighet eller allergisk reaktion mot något β-laktamantibiotikum.
7. Gravida kvinnliga försökspersoner; ammande kvinnliga försökspersoner; fertila manliga försökspersoner och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda en mycket effektiv preventivmetod som beskrivs i detta protokoll under hela studiens varaktighet och i minst 28 dagar efter den sista dosen av CAZ AVI.

8. Akut hepatit under de senaste 6 månaderna, en tidigare historia av cirros, akut leversvikt eller akut dekompensation av kronisk leversvikt; och/eller något av följande blodprovsresultat, för varje individ, när de bedöms för kvalificering:

   1. Bilirubin >3 × övre normalgräns (ULN), om inte isolerad hyperbilirubinemi är direkt relaterad till den akuta infektionen eller på grund av känd Gilberts sjukdom;
   2. ALAT eller AST >3 × ULN-värden som används av laboratoriet som utför testet. Försökspersoner med värden >3 × ULN och <5 × ULN är berättigade om detta värde är akut och direkt relaterat till den infektionsprocess som behandlas. Detta måste dokumenteras;
   3. ALP >3 × ULN. Försökspersoner med värden >3 × ULN och <5 × ULN är berättigade om detta värde är akut och direkt relaterat till den infektionsprocess som behandlas. Detta måste dokumenteras.
9. Alla tillstånd (t.ex. septisk chock, brännskador, cystisk fibros, akut hemodynamisk instabilitet, inklusive de tillstånd som inte svarar på pressorstöd) som skulle göra patienten, enligt utredarens åsikt, olämplig för studien (t.ex. skulle placera en patient i riskzonen, äventyra kvaliteten på data eller störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av CAZ AVI).
10. Mottagande av en blod- eller blodkomponent eller planerad för transfusion inom PK-provtagningsperioden (t.ex. röda blodkroppar, färskfrusen plasma, blodplättar) transfusion under 24-timmarsperioden före inskrivningen.
11. Body mass index (BMI) under 5:e percentilen eller över 95:e percentilen för längd, ålder och vikt förutom för barn <2 år gamla eftersom BMI inte anses vara ett screeningverktyg för hälsosam vikt hos barn under 2 år.
12. Behandling med ceftazidim inom 12 timmar efter administrering av CAZ AVI eller behandling med ceftazidim inom 24 timmar efter administrering av CAZ AVI till personer med nedsatt njurfunktion (CrCL ≤50 ml/min/1,73 m2).
13. Behandling med potenta hämmare av OAT1 och/eller OAT3 (t.ex. probenecid, p-aminohippursyra (PAH) eller teriflunomid).