Estudio farmacocinético de dosis única de ceftazidima-avibactam en niños hospitalizados que reciben antibióticos sistémicos para la neumonía nosocomial

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que los padres, el tutor legal o el representante legalmente aceptable del sujeto han sido informados de todos los aspectos pertinentes del estudio. Según corresponda según los requisitos locales, también se debe documentar el consentimiento informado de los sujetos.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

3. Niños varones o mujeres de ≥3 meses a <18 años en la selección:

   1. Cohorte 1: edad de 12 años a <18 años;
   2. Cohorte 2: edad de 6 años a <12 años;
   3. Cohorte 3: edad de 2 años a <6 años;
   4. Cohorte 4: edad de 3 meses a <2 años (debe nacer ≥37 semanas de edad gestacional).

4. Hospitalizado, recibiendo terapia antibiótica sistémica para el tratamiento de una HAP o VAP sospechada o confirmada que cumpla con los siguientes criterios, y se espera que requiera hospitalización hasta después de que se completen las evaluaciones de seguimiento el Día 3 (48 horas después del final de la infusión):

   1. Inicio de los síntomas ≥ 48 horas después de la admisión o < 7 días después del alta de un centro de cuidados agudos o crónicos para pacientes hospitalizados;
   2. Infiltrado nuevo o que empeora en la radiografía de tórax;
   3. Al menos 1 de los siguientes signos sistémicos antes del inicio del tratamiento para la neumonía nosocomial:

   i. Fiebre (temperatura >38°C) o hipotermia (temperatura rectal/central <35°C); ii. Recuento de glóbulos blancos (WBC)> 10,000 células/mm3, o recuento de WBC <4,500 células/mm3, o formas de banda> 15%.

   d. Al menos 2 de los siguientes signos o síntomas respiratorios: i. Una nueva aparición de tos (o empeoramiento de la tos). ii. Producción de esputo purulento o secreciones endotraqueales. iii. Hallazgos auscultatorios compatibles con neumonía/consolidación pulmonar (p. ej., estertores, ronquidos, ruidos respiratorios bronquiales, matidez a la percusión, egofonía).

   IV. Disnea, taquipnea o hipoxemia (saturación de O2 <90% o PaO2 <60 mmHg mientras respira aire ambiente).

   v. Una necesidad de ventilación mecánica o, para sujetos ya ventilados, cambios agudos realizados en el sistema de soporte del ventilador para mejorar la oxigenación, según lo determinen, por ejemplo, los gases en sangre arterial o el empeoramiento de PaO2/FiO2.

5. Es probable que sobreviva a la enfermedad u hospitalización actual.
6. Suficiente acceso intravenoso (periférico o central) para recibir el fármaco del estudio y acceso exclusivo para la obtención de muestras farmacocinéticas.

Criterio de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de las siguientes características/condiciones no serán incluidos en el estudio:

1. Miembros del personal del sitio del Investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el Investigador, o sujetos que sean empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.
2. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio.
3. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del Investigador, haría que el tema fuera inapropiado para entrar en este estudio.
4. Antecedentes pasados ​​o actuales de epilepsia o trastorno convulsivo (excluidas las convulsiones febriles infantiles.
5. Insuficiencia renal grave definida como aclaramiento de creatinina (CrCL) ≤30 ml/min/1,73 m2 calculado utilizando la altura (longitud) medida del niño y la creatinina sérica con la ecuación de Bedside Schwartz (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (mL/min/1.73 m2) =
6. Antecedentes documentados de hipersensibilidad o reacción alérgica a cualquier antibiótico betalactámico.
7. Sujetos femeninos embarazadas; sujetos femeninos lactantes; sujetos masculinos fértiles y sujetos femeninos en edad fértil que no quieran o no puedan usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis de CAZ AVI.

8. Hepatitis aguda en los 6 meses anteriores, antecedentes de cirrosis, insuficiencia hepática aguda o descompensación aguda de insuficiencia hepática crónica; y/o cualquiera de los siguientes resultados de análisis de sangre, para cualquier persona, cuando se evalúe su elegibilidad:

   1. Bilirrubina >3 veces el límite superior de lo normal (ULN), a menos que la hiperbilirrubinemia aislada esté directamente relacionada con la infección aguda o se deba a la enfermedad de Gilbert conocida;
   2. ALT o AST >3 × valores ULN utilizados por el laboratorio que realiza la prueba. Los sujetos con valores >3 × LSN y <5 × LSN son elegibles si este valor es agudo y está directamente relacionado con el proceso infeccioso que se está tratando. Esto debe estar documentado;
   3. ALP >3 × LSN. Los sujetos con valores >3 × LSN y <5 × LSN son elegibles si este valor es agudo y está directamente relacionado con el proceso infeccioso que se está tratando. Esto debe estar documentado.
9. Cualquier condición (p. ej., shock séptico, quemaduras, fibrosis quística, inestabilidad hemodinámica aguda, incluidas aquellas condiciones que no respondan al soporte presor) que haría que el paciente, en opinión del investigador, no fuera apto para el estudio (p. ej., colocaría a un paciente en riesgo, comprometer la calidad de los datos o interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de CAZ AVI).
10. Recepción de una transfusión de sangre o componente sanguíneo o transfusión programada dentro del período de muestreo de PK (p. ej., glóbulos rojos, plasma fresco congelado, plaquetas) transfusión durante el período de 24 horas antes de la inscripción.
11. Índice de masa corporal (IMC) por debajo del percentil 5 o por encima del percentil 95 para la altura, la edad y el peso, excepto para los niños menores de 2 años, ya que el IMC no se considera una herramienta de detección del peso saludable en los niños menores de 2 años.
12. Tratamiento con ceftazidima dentro de las 12 horas posteriores a la administración de CAZ AVI o tratamiento con ceftazidima dentro de las 24 horas posteriores a la administración de CAZ AVI en sujetos con insuficiencia renal (ClCr ≤50 ml/min/1,73 m2).
13. Tratamiento con inhibidores potentes de OAT1 y/o OAT3 (p. ej., probenecid, ácido p aminohipúrico (PAH) o teriflunomida).