Einzeldosis-PK-Studie von Ceftazidim-Avibactam bei hospitalisierten Kindern, die systemische Antibiotika gegen nosokomiale Pneumonie erhalten

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Nachweis eines persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärungsdokuments, aus dem hervorgeht, dass die Eltern des Probanden, der Erziehungsberechtigte oder der gesetzlich zulässige Vertreter über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurden. Entsprechend den örtlichen Anforderungen muss auch die informierte Zustimmung der Probanden dokumentiert werden.
2. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

3. Männliche oder weibliche Kinder im Alter von ≥ 3 Monaten bis < 18 Jahren beim Screening:

   1. Kohorte 1: Alter 12 Jahre bis < 18 Jahre;
   2. Kohorte 2: Alter 6 Jahre bis < 12 Jahre;
   3. Kohorte 3: Alter 2 Jahre bis < 6 Jahre;
   4. Kohorte 4: Alter 3 Monate bis < 2 Jahre (muss mit einem Gestationsalter von ≥ 37 Wochen geboren werden).

4. Krankenhausaufenthalt, der eine systemische Antibiotikatherapie zur Behandlung einer vermuteten oder bestätigten HAP oder VAP erhält, die die folgenden Kriterien erfüllt, und voraussichtlich einen Krankenhausaufenthalt benötigt, bis die Nachuntersuchungen an Tag 3 (48 Stunden nach Ende der Infusion) abgeschlossen sind:

   1. Beginn der Symptome ≥48 Stunden nach Aufnahme oder <7 Tage nach Entlassung aus einer stationären Akut- oder chronischen Pflegeeinrichtung;
   2. Neues oder sich verschlechterndes Infiltrat auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs;
   3. Mindestens 1 der folgenden systemischen Anzeichen vor Beginn der Behandlung der nosokomialen Pneumonie:

   ich. Fieber (Temperatur >38°C) oder Unterkühlung (Rektal-/Kerntemperatur <35°C); ii. Leukozytenzahl (WBC) > 10.000 Zellen/mm3 oder Leukozytenzahl < 4.500 Zellen/mm3 oder > 15 % Bandenformen.

   d. Mindestens 2 der folgenden respiratorischen Anzeichen oder Symptome: i. Neu auftretender Husten (oder Verschlechterung des Hustens). ii. Produktion von eitrigem Sputum oder endotrachealem Sekret. iii. Auskultatorische Befunde im Einklang mit einer Pneumonie/Lungenkonsolidierung (z. B. Rasseln, Rhonchi, bronchiale Atemgeräusche, dumpfe Perkussion, Egophonie).

   iv. Dyspnoe, Tachypnoe oder Hypoxämie (O2-Sättigung < 90 % oder PaO2 < 60 mmHg beim Atmen von Raumluft).

   v. Eine Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung oder, bei bereits beatmeten Probanden, akute Änderungen am Beatmungssystem zur Verbesserung der Oxygenierung, wie sie beispielsweise durch arterielle Blutgase oder eine Verschlechterung von PaO2/FiO2 bestimmt werden.

5. Wahrscheinlich, um die aktuelle Krankheit oder den Krankenhausaufenthalt zu überleben.
6. Ausreichender intravenöser Zugang (peripher oder zentral), um das Studienmedikament zu erhalten, und dedizierter Zugang für die PK-Probenahme.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Merkmale/Zustände werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienmitglieder, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Probanden, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
2. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme.
3. Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und in das Urteil des Ermittlers, würde die Versuchsperson für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen.
4. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Epilepsie oder Anfallsleiden (ausgenommen Fieberkrämpfe im Kindesalter).
5. Schwere Nierenfunktionsstörung, definiert als Kreatinin-Clearance (CrCL) ≤ 30 ml/min/1,73 m2 berechnet anhand der gemessenen Körpergröße (Länge) und des Serumkreatinins des Kindes mit der Bedside-Schwartz-Gleichung (Schwartz, Munoz, et al., 2009):3 CrCL (ml/min/1,73 m2) =
6. Dokumentierte Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktion auf ein β-Lactam-Antibiotikum.
7. Schwangere Frauen; stillende weibliche Probanden; fruchtbare männliche Probanden und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode, wie in diesem Protokoll beschrieben, für die Dauer der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis von CAZ AVI anzuwenden.

8. Akute Hepatitis in den letzten 6 Monaten, Zirrhose in der Vorgeschichte, akutes Leberversagen oder akute Dekompensation eines chronischen Leberversagens; und/oder eines der folgenden Bluttestergebnisse für eine Person, wenn auf Eignung geprüft wird:

   1. Bilirubin > 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, die isolierte Hyperbilirubinämie steht in direktem Zusammenhang mit der akuten Infektion oder ist auf eine bekannte Gilbert-Krankheit zurückzuführen;
   2. ALT oder AST >3 × ULN-Werte, die vom Labor verwendet werden, das den Test durchführt. Patienten mit Werten >3 × ULN und <5 × ULN sind geeignet, wenn dieser Wert akut ist und in direktem Zusammenhang mit dem behandelten Infektionsprozess steht. Dies ist zu dokumentieren;
   3. ALP >3 × ULN. Patienten mit Werten >3 × ULN und <5 × ULN sind geeignet, wenn dieser Wert akut ist und in direktem Zusammenhang mit dem behandelten Infektionsprozess steht. Dies muss dokumentiert werden.
9. Jeder Zustand (z. B. septischer Schock, Verbrennungen, zystische Fibrose, akute hämodynamische Instabilität, einschließlich jener Zustände, die nicht auf Pressorunterstützung ansprechen), die den Patienten nach Ansicht des Prüfers für die Studie ungeeignet machen würden (z. B. würde ein Patient platziert werden gefährdet sind, die Qualität der Daten beeinträchtigen oder die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von CAZ AVI beeinträchtigen).
10. Erhalt eines Bluts oder einer Blutkomponente oder einer geplanten Transfusion innerhalb des PK-Probenahmezeitraums (z. B. Transfusion von roten Blutkörperchen, gefrorenem Frischplasma, Blutplättchen) während der 24-Stunden-Periode vor der Registrierung.
11. Body-Mass-Index (BMI) unter dem 5. Perzentil oder über dem 95. Perzentil für Größe, Alter und Gewicht, außer bei Kindern unter 2 Jahren, da der BMI nicht als Screening-Tool für gesundes Gewicht bei Kindern unter 2 Jahren gilt.
12. Behandlung mit Ceftazidim innerhalb von 12 Stunden nach Verabreichung von CAZ AVI oder Behandlung mit Ceftazidim innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung von CAZ AVI bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m2).
13. Behandlung mit starken Inhibitoren von OAT1 und/oder OAT3 (z. B. Probenecid, p-Aminohippursäure (PAH) oder Teriflunomid).