Rogaratinib pour le traitement du cancer de la vessie non invasif musculaire à haut risque réfractaire au BCG avec surexpression de FGFR1/2

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans (au moins l'âge de la maturité légale)
• Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome à cellules transitionnelles non invasif sur le plan musculaire (T1, Ta de haut grade et/ou CIS) à haut risque de la vessie. Les sujets atteints de tumeurs d'histologie cellulaire mixte transitionnelle/non transitionnelle ne sont pas autorisés.

• Chez les sujets avec Ta et T1, ont subi une TURBT complète caractérisée par :

  • Obtention d'une résection visuellement complète
  • Le CIS résiduel ne se prêtant pas à une résection transurétrale complète est acceptable
  • La cystoscopie / TURBT la plus récente doit avoir été réalisée dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement d'essai
• Ont été traités avec une thérapie BCG adéquate et ont développé un NMIBC qui ne répond pas à la thérapie BCG. Un traitement BCG adéquat doit inclure : Un cycle d'induction avec au moins 5 instillations de BCG (induction adéquate) ; et au moins 7 instillations de BCG dans les 9 mois suivant la première instillation d'un traitement d'induction adéquat. Le NMIBC à haut risque qui ne répond pas au BCG est défini comme : une progression du stade à 3 mois (± 4 semaines) malgré un traitement d'induction adéquat (par exemple, de Ta à T1 ou de CIS à T1 ; remarque : un traitement d'induction adéquat uniquement, défini ci-dessus, est nécessaire dans ce cas ); ou NMIBC à haut risque persistant à 6 mois (± 4 semaines) après un traitement BCG adéquat ou NMIBC à haut risque récurrent dans les 9 mois suivant la dernière instillation de BCG malgré un traitement BCG adéquat.

• Avoir choisi de ne pas subir ou être considéré comme inéligible à une cystectomie radicale, tel que déterminé par le chirurgien traitant. Les raisons de l'inéligibilité ou du refus de la cystectomie radicale doivent être discutées avec le sujet dans le cadre du processus de consentement éclairé et doivent être consignées sur le formulaire de rapport de cas approprié. Les facteurs d'inéligibilité pour la cystectomie radicale peuvent inclure, mais sans s'y limiter :

  • Maladie cardiovasculaire (par ex. syndrome coronarien aigu récent, arythmie, insuffisance cardiaque)
  • Maladie pulmonaire obstructive chronique qui empêcherait une intervention chirurgicale sécuritaire, telle que déterminée par le chirurgien traitant
  • Mauvais état de performance (par ex. ECOG >2)
  • Chirurgie abdominale et pelvienne majeure antérieure, qui empêcherait une intervention chirurgicale sûre, telle que déterminée par le chirurgien traitant
• Niveaux élevés d'expression d'ARNm de FGFR 1/3 (score RNAscope de 3+ ou 4+ ; la mesure fait partie du protocole) dans des échantillons de biopsie de tumeur d'archives ou fraîches
• Existence d'un échantillon de biopsie tumorale d'archive ou frais pour le test d'expression de l'ARNm du FGFR1/3. Les patients qui n'ont pas d'échantillons de tissus d'archives répondant aux critères d'admissibilité peuvent subir une biopsie. Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille pour les tissus tumoraux profonds (minimum trois carottes) ou les biopsies par excision, incision, punch ou forceps pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses.
• Capacité à comprendre et à signer le formulaire écrit d'information du patient/consentement éclairé (PI/ICF) pour le test FGFR
• Capacité à comprendre et à signer le PI / ICF écrit pour l'éligibilité au traitement de l'étude. Le formulaire de consentement éclairé signé doit être disponible avant que toute procédure spécifique à l'étude pour les parties d'étude respectives puisse commencer. (PI/ICF pour l'étude, l'éligibilité au traitement doit être offerte uniquement après des résultats positifs dans l'étude de test FGFR reçus par le site.)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire effectuées dans les 14 jours précédant l'enregistrement :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
  • Hémoglobine ≥ 10 g/dL (sans transfusion ni érythropoïétine dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (sans transfusion dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Bilirubine totale ≤ 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la LSN
  • Lipase et amylase ≤ 2 x LSN
  • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dl
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 selon la formule abrégée de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).

Remarque : à la discrétion de l'investigateur, un résultat estimé de clairance de la créatinine <60 ml/min/1,73 m² peut être vérifiée par la mesure de la clairance de la créatinine sur la base d'une collecte d'urine de 24 heures ou en utilisant l'EDTA, l'inuline, l'analyse GFR. INR ≤ 1,5 x LSN et PTT ou PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Les patients traités avec un anticoagulant, par ex. warfarine ou héparine, seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente dans ces paramètres et qu'ils reçoivent une dose stable telle que définie par la norme de soins locale.

• Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (réalisé dans les 7 jours précédant le premier traitement). Les résultats négatifs doivent être disponibles avant la première administration du médicament à l'étude. Les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique pendant la période entre la signature du formulaire de consentement éclairé et jusqu'à au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur et sur les exigences locales. Les méthodes de contraception acceptables incluent, mais sans s'y limiter, (i) les préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide ; (ii) diaphragme ou cape cervicale avec spermicide ; (iii) dispositif intra-utérin ; (iv) la contraception hormonale.
• Retour aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Niveau de grade 0 ou 1 ou récupération à la ligne de base précédant le traitement précédent de toute toxicité liée à un médicament ou à une procédure antérieure (les patients présentant une alopécie persistante de tout grade et/ou une anémie [hémoglobine ≥ 10 g/dL] peuvent être inclus)

Critère d'exclusion:

• A des muscles invasifs (c.-à-d. T2, T3, T4) carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique.
• A une extra-vésicale concomitante (c.-à-d. urètre, uretère ou bassinet) carcinome à cellules transitionnelles non invasif musculaire de l'urothélium.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A subi une chimiothérapie ou une immunothérapie intravésicale entre le moment de la cystoscopie/TURBT la plus récente et le début du traitement d'essai. (Remarque : un traitement intravésical administré dans le cadre de la cystoscopie/TURBT la plus récente est autorisé.)
• Traitement antérieur avec des thérapies dirigées anti-FGFR (par ex. inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase, y compris le rogaratinib ou les anticorps spécifiques au FGFR).
• Cancer antérieur ou concomitant sauf : carcinome du col de l'utérus in situ, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde cutané traité, cancer localisé de la prostate traité à visée curative et absence connue d'antigène spécifique de la prostate (PSA) rechute ou cancer incident de la prostate (T1/T2a, Score de Gleason ≤ 6 et PSA ≤ 10 ng/mL sous surveillance active et naïf de traitement), ou tout autre cancer traité de manière curative > 3 ans avant la première administration du médicament à l'étude.

• Antécédents ou état actuel d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée, y compris l'une des conditions suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) Classe NYHA 2 ou supérieure, angor instable (symptômes d'angor au repos)
  • Angor d'apparition récente (au cours des 3 derniers mois avant la première administration du médicament à l'étude)
  • Infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois avant la première administration du médicament à l'étude
  • Arythmies cardiaques instables nécessitant un traitement anti-arythmique. Les patients souffrant d'arythmie ne nécessitant pas de traitement ou sous contrôle avec un traitement anti-arythmique tel que les bêta-bloquants ou la digoxine sont éligibles.
• Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue ou d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Virus de l'hépatite B actif (VHB ; chronique ou aiguë ; défini comme ayant un test positif connu de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] au moment du dépistage) ou infection par l'hépatite C nécessitant un traitement. Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles si l'ADN du VHB est négatif. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Tuberculose active.
• Traitement par thérapie orale ou I.V. antibiotiques dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
• Toute hémorragie / événement hémorragique CTCAE v.5.0 ≥ Grade 3 dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
• Toute condition de malabsorption.
• Diagnostic actuel de tout trouble rétinien, y compris le décollement de la rétine, le décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED), la rétinopathie séreuse ou l'occlusion de la veine rétinienne. Un examen ophtalmologique avec tomographie par cohérence optique est requis dans les 30 jours suivant la date d'inscription.
• Neuropathie sensorielle périphérique de CTCAE v.5.0 Grade 2 ou supérieur.
• Preuve actuelle de l'altération endocrinienne de l'homéostasie du phosphate de calcium (par ex. trouble parathyroïdien, antécédent de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale, hypercalcémie paranéoplasique).
• Les traitements concomitants connus pour augmenter les taux de phosphate sérique (c.-à-d. antiacides, laxatifs oraux/rectaux, chélateurs de phosphate oraux, phosphate de potassium) et qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant la première administration du médicament à l'étude.
• Toute condition instable ou susceptible de compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude.
• Infections cliniquement actives (CTCAE v. 5.0 ≥ Grade 1) dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Trouble convulsif nécessitant des médicaments.
• Histoire de l'allogreffe d'organe.
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Les femmes qui allaitent activement.
• L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisée pendant 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude ou pendant l'étude.
• Greffe autologue de moelle osseuse ou sauvetage de cellules souches dans les 4 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude (la chirurgie du cathéter central n'est pas considérée comme une chirurgie majeure).
• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
• Pression artérielle systolique/diastolique ≤ 100/60 mmHg et fréquence cardiaque simultanée ≥ 100/min.
• Incapacité à avaler des comprimés oraux.
• Affiliation étroite avec le site expérimental ; par exemple. un parent proche de l'investigateur ou une personne dépendante (ex. employé ou étudiant du site expérimental).
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Événements thrombotiques artériels ou veineux ou événements emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

• Le traitement concomitant avec les médicaments suivants est interdit

  • L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisée pendant 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou pendant l'étude.
  • L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés et faibles du CYP3A4 doit être évitée car une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de rogaratinib ne peut être exclue.
  • Utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant des inducteurs du CYP3A4 (par ex. millepertuis) ne sont pas autorisés pendant l'étude.
  • La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4) n'est pas autorisée pendant l'étude.
  • Les thérapies connues pour augmenter les taux sériques de calcium ou de phosphate (c.-à-d. antiacides, laxatifs phosphatés oraux/rectaux, phosphate de potassium)
  • Les patients ne peuvent pas recevoir d'autres traitements expérimentaux ou d'autres thérapies antitumorales approuvées pendant ce protocole (à l'exclusion de la thérapie anti-VEGF pour les maladies ophtalmologiques).

• Thérapies concomitantes à éviter :

  • Médicaments à index thérapeutique étroit qui sont des substrats du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP (par ex. alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus) doivent être évités, car les interactions médicamenteuses causées par l'inhibition irréversible du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP par le rogaratinib ne peuvent être exclues.
  • Le fluconazole est considéré comme un inhibiteur modéré à puissant du CYP2C9 et doit être évité, si possible.
  • Aucun résultat d'études d'interaction humaine entre le rogaratinib et d'autres chimiothérapies n'est disponible. Aucune donnée n'est disponible pour évaluer l'interaction entre le rogaratinib et les radiations. Par conséquent, lors de l'administration de ces agents après l'arrêt du médicament à l'étude, il faut tenir compte du fait que les concentrations plasmatiques de rogaratinib peuvent être détectables pendant quelques jours (selon la demi-vie) et que les conséquences physiologiques qui pourraient interagir avec la chimiothérapie et la radiothérapie peuvent durer encore plus longtemps après l'arrêt du rogaratinib.