Rogaratinib per carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio refrattario al BCG con sovraespressione di FGFR1/2

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni (almeno l'età della maturità legale)
• Avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule transizionali della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio (T1, Ta ad alto grado e/o CIS). Non sono ammessi soggetti con tumori ad istologia mista transizionale/non transizionale.

• Nei soggetti con Ta e T1, sono stati sottoposti a TURBT completo come caratterizzato da:

  • Raggiungimento di una resezione visivamente completa
  • Il CIS residuo non suscettibile di completa resezione transuretrale è accettabile
  • La cistoscopia/TURBT più recente deve essere stata eseguita entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento di prova
• Sono stati trattati con un'adeguata terapia con BCG e hanno sviluppato NMIBC che non risponde alla terapia con BCG. Un'adeguata terapia con BCG deve includere: Un corso di induzione con almeno 5 instillazioni di BCG (induzione adeguata); e almeno 7 instillazioni di BCG entro 9 mesi dalla prima instillazione di un'adeguata terapia di induzione. L'NMIBC ad alto rischio non responsivo al BCG è definito come: progressione dello stadio a 3 mesi (±4 settimane) nonostante un'adeguata terapia di induzione (ad es. da Ta a T1 o da CIS a T1; nota: in questo caso è richiesta solo un'adeguata terapia di induzione, definita sopra ); o NMIBC ad alto rischio persistente a 6 mesi (±4 settimane) dopo un'adeguata terapia con BCG o NMIBC ad alto rischio ricorrente entro 9 mesi dall'ultima instillazione di BCG nonostante un'adeguata terapia con BCG.

• Hanno scelto di non sottoporsi o sono considerati non idonei alla cistectomia radicale, come stabilito dal chirurgo curante. I motivi dell'inammissibilità o del rifiuto della cistectomia radicale dovrebbero essere discussi con il soggetto come parte del processo di consenso informato e dovrebbero essere registrati nell'apposito modulo di segnalazione del caso. I fattori di inammissibilità per la cistectomia radicale possono includere, ma non sono limitati a:

  • Malattie cardiovascolari (es. recente sindrome coronarica acuta, aritmia, scompenso cardiaco)
  • Malattia polmonare ostruttiva cronica che precluderebbe una procedura chirurgica sicura, come determinato dal chirurgo curante
  • Performance status scadente (ad es. ECOG >2)
  • Precedenti interventi chirurgici addominali e pelvici importanti, che precluderebbero una procedura chirurgica sicura, come stabilito dal chirurgo curante
• Elevati livelli di espressione di mRNA di FGFR 1/3 (punteggio RNAscope di 3+ ​​o 4+; la misurazione fa parte del protocollo) in campioni di biopsia tumorale archiviati o freschi
• Esistenza di campioni di biopsia tumorale archiviati o freschi per il test di espressione dell'mRNA di FGFR1/3. I pazienti che non dispongono di campioni di tessuto archiviati che soddisfano i requisiti di idoneità possono essere sottoposti a biopsia. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo (minimo tre carote) o biopsie escissionali, incisionali, con punzone o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa.
• Capacità di comprendere e firmare le informazioni scritte del paziente/modulo di consenso informato (PI/ICF) per il test FGFR
• Capacità di comprensione e sottoscrizione del PI/ICF scritto per l'idoneità al trattamento di studio. Il modulo di consenso informato firmato deve essere disponibile prima che possa iniziare qualsiasi procedura specifica dello studio per le rispettive parti dello studio. (PI/ICF per il trattamento in studio l'idoneità deve essere offerta solo dopo che il centro ha ricevuto risultati positivi nello studio di test FGFR.)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai requisiti di laboratorio condotti entro 14 giorni prima della registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
  • Emoglobina ≥ 10 g/dL (senza trasfusioni o eritropoietina entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (senza trasfusione entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Bilirubina totale ≤ 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert nota.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte ULN
  • Lipasi e amilasi ≤ 2 x ULN
  • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dl
  • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata della modificazione della dieta nelle malattie renali (MDRD).

Nota: a discrezione dello sperimentatore, un risultato stimato della clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m² può essere verificato mediante la misurazione della clearance della creatinina basata sulla raccolta delle urine delle 24 ore o utilizzando EDTA, inulina, scansione GFR. INR ≤ 1,5 x ULN e PTT o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Pazienti in trattamento con anticoagulanti, ad es. warfarin o eparina, sarà consentito partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante in questi parametri e che abbiano una dose stabile come definito dallo standard di cura locale.

• Test di gravidanza su siero negativo in donne in età fertile (eseguito entro 7 giorni prima del primo trattamento). I risultati negativi devono essere disponibili prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Le femmine sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (siano state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.
• Le donne e gli uomini in età riproduttiva devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione quando sono sessualmente attivi. Ciò si applica per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio dello sperimentatore e sui requisiti locali. Metodi contraccettivi accettabili includono, ma non sono limitati a, (i) preservativi (maschili o femminili) con o senza un agente spermicida; (ii) diaframma o cappuccio cervicale con spermicida; (iii) dispositivo intrauterino; (iv) contraccezione a base di ormoni.
• Ripristino dei Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Livello di grado 0 o 1 o recupero al basale precedente al trattamento precedente da qualsiasi precedente tossicità correlata a farmaci/procedure (possono essere inclusi pazienti con alopecia persistente di qualsiasi grado e/o anemia [emoglobina ≥ 10 g/dL])

Criteri di esclusione:

• Ha muscoli invasivi (es. T2, T3, T4) carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico.
• Ha concomitante extra-vescicale (cioè uretra, uretere o pelvi renale) carcinoma a cellule transizionali non muscolo-invasivo dell'urotelio.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha subito qualsiasi chemioterapia o immunoterapia intravescicale intermedia dal momento dell'ultima cistoscopia/TURBT all'inizio del trattamento di prova. (Nota: è consentito il trattamento intravescicale somministrato come parte della più recente cistoscopia/TURBT.)
• Precedente trattamento con terapie dirette anti-FGFR (ad es. inibitori del recettore tirosin-chinasico inclusi rogaratinib o anticorpi specifici per FGFR).
• Cancro pregresso o concomitante ad eccezione di: carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare trattato o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza nota di antigene prostatico specifico (PSA), recidiva o carcinoma prostatico accidentale (T1/T2a, Punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA ≤ 10 ng/mL sottoposti a sorveglianza attiva e naïve al trattamento) o qualsiasi altro tumore trattato in modo curativo > 3 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

• Anamnesi o condizione attuale di una malattia cardiovascolare incontrollata inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) Classe NYHA 2 o superiore, angina instabile (sintomi di angina a riposo)
  • Angina di nuova insorgenza (negli ultimi 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio)
  • Infarto del miocardio (MI) negli ultimi 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  • Aritmie cardiache instabili che richiedono terapia antiaritmica. Sono ammissibili i pazienti con aritmia che non richiedono terapia o sotto controllo con terapia antiaritmica come beta-bloccanti o digossina.
• I pazienti con malattia coronarica nota o insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Virus dell'epatite B attivo (HBV; cronico o acuto; definito come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B positivo noto [HBsAg] al momento dello screening) o infezione da epatite C che richiede trattamento. I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) sono idonei se il DNA dell'HBV è negativo. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva.
• Trattamento con terapia orale o I.V. antibiotici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione di malattie polmonari ostruttive croniche).
• Qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento CTCAE v.5.0 ≥ Grado 3 entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione.
• Qualsiasi condizione di malassorbimento.
• Diagnosi attuale di qualsiasi disturbo retinico compreso il distacco della retina, il distacco dell'epitelio del pigmento retinico (RPED), la retinopatia sierosa o l'occlusione della vena retinica. È richiesto un esame oftalmologico con tomografia a coerenza ottica entro 30 giorni dalla data di registrazione.
• Neuropatia sensoriale periferica di CTCAE v.5.0 Grado 2 o superiore.
• Prove attuali di alterazione endocrina dell'omeostasi del fosfato di calcio (ad es. paratiroideo, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale, ipercalcemia paraneoplastica).
• Terapie concomitanti note per aumentare i livelli sierici di fosfato (ad es. antiacidi, lassativi orali/rettali, leganti orali del fosfato, fosfato di potassio) e che non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi condizione che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
• Infezioni clinicamente attive (CTCAE v. 5.0 ≥ Grado 1) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci.
• Storia dell'allotrapianto d'organo.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Donne che allattano attivamente.
• L'uso di forti inibitori del CYP3A4 e forti induttori del CYP3A4 non è consentito per 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o durante lo studio.
• Trapianto autologo di midollo osseo o salvataggio di cellule staminali entro 4 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (la chirurgia della linea centrale non è considerata chirurgia maggiore).
• Insufficienza renale che richiede dialisi peritoneale o emodialisi.
• Pressione arteriosa sistolica/diastolica ≤ 100/60 mmHg e frequenza cardiaca concomitante ≥ 100/min.
• Incapacità di deglutire compresse orali.
• Stretta affiliazione con il sito sperimentale; per esempio. un parente stretto dello sperimentatore o una persona a carico (ad es. dipendente o studente presso il sito di indagine).
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Eventi trombotici arteriosi o venosi o eventi embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• È vietata la terapia concomitante con i seguenti farmaci

  • L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 e forti induttori del CYP3A4 non è consentito per 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o durante lo studio.
  • L'uso concomitante di induttori moderati e deboli del CYP3A4 deve essere evitato poiché non si può escludere una diminuzione clinicamente significativa delle concentrazioni plasmatiche di rogaratinib.
  • L'uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti induttori del CYP3A4 (ad es. Erba di San Giovanni) non sono consentiti durante lo studio.
  • Il consumo di pompelmo e succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4) non è consentito durante lo studio.
  • Terapie note per aumentare i livelli sierici di calcio o fosfato (ad es. antiacidi, lassativi contenenti fosfati per via orale/rettale, fosfato di potassio)
  • I pazienti non possono ricevere altri trattamenti sperimentali o altre terapie antitumorali approvate durante questo protocollo (esclusa la terapia anti-VEGF per malattie oftalmologiche).

• Terapie concomitanti da evitare:

  • Farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati di CYP3A4, P-gp e BCRP (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus) devono essere evitati, poiché non si possono escludere interazioni farmacologiche causate dall'inibizione irreversibile di CYP3A4, P-gp e BCRP da parte di rogaratinib.
  • Il fluconazolo è considerato un inibitore da moderato a forte del CYP2C9 e dovrebbe essere evitato, se possibile.
  • Non sono disponibili risultati da studi di interazione umana tra rogaratinib e altre chemioterapie. Non sono disponibili dati per valutare l'interazione tra rogaratinib e radiazioni. Pertanto, quando si somministrano questi agenti dopo che il farmaco in studio è stato sospeso, si deve tenere in considerazione che le concentrazioni plasmatiche di rogaratinib possono essere rilevabili per alcuni giorni (a seconda dell'emivita) e le conseguenze fisiologiche che potrebbero interagire con la chemioterapia e la radioterapia possono durare anche più a lungo dopo l'interruzione di rogaratinib.