Rogaratinib für BCG-refraktären nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs mit hohem Risiko und FGFR1/2-Überexpression

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre (mindestens die Volljährigkeit)
• Sie müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines nicht muskelinvasiven Hochrisiko-Übergangszellkarzinoms (T1, High Grade Ta und/oder CIS) der Blase haben. Probanden mit Tumoren mit gemischter Übergangs-/Nicht-Übergangszellhistologie sind nicht zugelassen.

• Bei Probanden mit Ta und T1 wurde eine vollständige TURBT durchgeführt, die gekennzeichnet ist durch:

  • Erzielung einer optisch vollständigen Resektion
  • Ein verbleibendes CIS, das nicht für eine vollständige transurethrale Resektion geeignet ist, ist akzeptabel
  • Die letzte Zystoskopie/TURBT muss innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung durchgeführt worden sein
• Wurden mit einer angemessenen BCG-Therapie behandelt und haben NMIBC entwickelt, das nicht auf die BCG-Therapie anspricht. Eine adäquate BCG-Therapie muss Folgendes umfassen: Eine Induktionskur mit mindestens 5 BCG-Instillationen (adäquate Induktion); und mindestens 7 BCG-Instillationen innerhalb von 9 Monaten nach der ersten Instillation einer angemessenen Induktionstherapie. Nicht auf BCG reagierendes NMIBC mit hohem Risiko ist definiert als: Fortschreiten des Stadiums nach 3 Monaten (±4 Wochen) trotz adäquater Induktionstherapie (z. B. Ta bis T1 oder CIS bis T1; Hinweis: In diesem Fall ist nur eine adäquate Induktionstherapie, wie oben definiert, erforderlich ); oder anhaltendes Hochrisiko-NMIBC 6 Monate (±4 Wochen) nach adäquater BCG-Therapie oder wiederkehrendes Hochrisiko-NMIBC innerhalb von 9 Monaten nach der letzten BCG-Instillation trotz adäquater BCG-Therapie.

• Sie haben sich entschieden, sich keiner radikalen Zystektomie zu unterziehen, oder gelten nach Feststellung des behandelnden Chirurgen als nicht geeignet für eine radikale Zystektomie. Gründe für die Nichtzulassung oder Ablehnung einer radikalen Zystektomie sollten mit dem Probanden im Rahmen des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung besprochen und auf dem entsprechenden Fallberichtsformular festgehalten werden. Zu den Ausschlussgründen für eine radikale Zystektomie können unter anderem gehören:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. kürzlich aufgetretenes akutes Koronarsyndrom, Arrhythmie, Herzinsuffizienz)
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die nach Einschätzung des behandelnden Chirurgen einen sicheren chirurgischen Eingriff ausschließen würde
  • Schlechter Leistungsstatus (z.B. ECOG >2)
  • Vorherige größere Bauch- und Beckenoperationen, die nach Einschätzung des behandelnden Chirurgen einen sicheren chirurgischen Eingriff ausschließen würden
• Hohe FGFR 1/3-mRNA-Expressionsniveaus (RNAscope-Score von 3+ oder 4+; Messung ist Teil des Protokolls) in archivierten oder frischen Tumorbiopsien
• Vorhandensein von archivierten oder frischen Tumorbiopsien für FGFR1/3-mRNA-Expressionstests. Patienten, die nicht über archivierte Gewebeproben verfügen, die den Zulassungsvoraussetzungen entsprechen, können sich einer Biopsie unterziehen. Zu den akzeptablen Proben gehören Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens drei Kerne) oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen.
• Fähigkeit, die schriftliche Patienteninformation/Einverständniserklärung (PI/ICF) für FGFR-Tests zu verstehen und zu unterzeichnen
• Fähigkeit, den schriftlichen PI/ICF für die Studienbehandlungsberechtigung zu verstehen und zu unterzeichnen. Vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens für die jeweiligen Studienteile muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung vorliegen. (PI/ICF Die Berechtigung zur Studienbehandlung darf erst nach positiven Ergebnissen der FGFR-Teststudie angeboten werden, die am Standort eingegangen sind.)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 oder 1

• Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion gemäß Laboranforderungen, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl (ohne Transfusion oder Erythropoetin innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN für Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache ULN
  • Lipase und Amylase ≤ 2 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 gemäß der Kurzformel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD).

Hinweis: Nach Ermessen des Prüfarztes beträgt die geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m² kann durch Messung der Kreatinin-Clearance anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung oder mittels EDTA-, Inulin- oder GFR-Scan überprüft werden. INR ≤ 1,5 x ULN und PTT oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, z.B. Warfarin oder Heparin dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie dieser Parameter vorliegen und sie eine stabile Dosis gemäß den örtlichen Pflegestandards erhalten.

• Negativer Serumschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlung). Vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments müssen negative Ergebnisse vorliegen. Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder sie sind von Natur aus seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal.
• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütung bei sexueller Aktivität zustimmen. Dies gilt für den Zeitraum zwischen der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und bis mindestens 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfarztes und den örtlichen Anforderungen. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören unter anderem (i) Kondome (für Männer oder Frauen) mit oder ohne Spermizid; (ii) Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid; (iii) Intrauterinpessar; (iv) hormonbasierte Empfängnisverhütung.
• Wiederherstellung nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Grad 0 oder 1 oder Erholung auf den Ausgangswert vor der vorherigen Behandlung aufgrund früherer medikamenten-/verfahrensbedingter Toxizität (Patienten mit anhaltender Alopezie jeglichen Grades und/oder Anämie [Hämoglobin ≥ 10 g/dl] können eingeschlossen werden)

Ausschlusskriterien:

• Ist muskelinvasiv (d. h. T2, T3, T4) lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom.
• Hat gleichzeitig extravesikale (d. h. Harnröhre, Harnleiter oder Nierenbecken) nicht-muskelinvasives Übergangszellkarzinom des Urothels.
• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
• Hat sich seit der letzten Zystoskopie/TURBT bis zum Beginn der Studienbehandlung einer dazwischenliegenden intravesikalen Chemotherapie oder Immuntherapie unterzogen. (Hinweis: Eine intravesikale Behandlung im Rahmen der letzten Zystoskopie/TURBT ist zulässig.)
• Vorherige Behandlung mit Anti-FGFR-gerichteten Therapien (z. B. Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren einschließlich Rogaratinib oder FGFR-spezifische Antikörper).
• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, mit Ausnahme von: Zervixkarzinom in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht und bekanntem Fehlen eines prostataspezifischen Antigens (PSA) behandelt wurde, Rückfall oder zufälligem Prostatakrebs (T1/T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA ≤ 10 ng/ml unter aktiver Überwachung und therapienaiv) oder jeder andere Krebs, der > 3 Jahre vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments kurativ behandelt wurde.

• Anamnese oder aktueller Zustand einer unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden Erkrankungen:

  • Herzinsuffizienz (CHF) NYHA-Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris (Symptome einer Angina pectoris in Ruhe)
  • Neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
  • Instabile Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern. Patienten mit Herzrhythmusstörungen, die keiner Therapie bedürfen oder mit einer antiarrhythmischen Therapie wie Betablockern oder Digoxin unter Kontrolle sind, sind berechtigt.
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, müssen eine stabile medizinische Behandlung erhalten, die nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV; chronisch oder akut; definiert als bekanntermaßen positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] zum Zeitpunkt des Screenings) oder eine behandlungsbedürftige Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-DNA negativ ist. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Medikamenten. Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Verhinderung einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Jedes Blutungs-/Blutungsereignis CTCAE v.5.0 ≥ Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
• Jeder Malabsorptionszustand.
• Aktuelle Diagnose einer Netzhauterkrankung, einschließlich Netzhautablösung, Netzhautpigmentepithelablösung (RPED), seröser Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss. Innerhalb von 30 Tagen nach dem Anmeldedatum ist eine augenärztliche Untersuchung mit optischer Kohärenztomographie erforderlich.
• Periphere sensorische Neuropathie von CTCAE v.5.0 Grad 2 oder höher.
• Aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Calciumphosphat-Homöostase (z. B. Nebenschilddrüsenerkrankung, Vorgeschichte einer Parathyreoidektomie, Tumorlyse, Tumorkalzinose, paraneoplastische Hyperkalzämie).
• Begleittherapien, von denen bekannt ist, dass sie den Serumphosphatspiegel erhöhen (d. h. Antazida, orale/rektale Abführmittel, orale Phosphatbinder, Kaliumphosphat) und die vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
• Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Patienten und seine Teilnahme an der Studie gefährden könnte.
• Klinisch aktive Infektionen (CTCAE v. 5,0 ≥ Grad 1) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Anfallsleiden, das Medikamente erfordert.
• Geschichte der Organtransplantation.
• Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Frauen, die aktiv stillen.
• Die Verwendung starker CYP3A4-Inhibitoren und starker CYP3A4-Induktoren ist 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder während der Studie nicht gestattet.
• Autologe Knochenmarktransplantation oder Stammzellrettung innerhalb von 4 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Mittellinienchirurgie gilt nicht als größere Operation).
• Nierenversagen, das eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erfordert.
• Systolischer/diastolischer Blutdruck ≤ 100/60 mmHg und gleichzeitige Herzfrequenz ≥ 100/min.
• Unfähigkeit, orale Tabletten zu schlucken.
• Enge Verbindung zur Untersuchungsstelle; z.B. ein naher Verwandter des Ermittlers oder eine abhängige Person (z.B. Mitarbeiter oder Student am Untersuchungsort).
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf Medikamente zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Eine gleichzeitige Therapie mit den folgenden Medikamenten ist verboten

  • Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren und starker CYP3A4-Induktoren ist 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder während der Studie nicht zulässig.
  • Die gleichzeitige Anwendung mäßiger und schwacher CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da ein klinisch signifikanter Rückgang der Plasmakonzentrationen von Rogaratinib nicht ausgeschlossen werden kann.
  • Die gleichzeitige Anwendung pflanzlicher Präparate, die CYP3A4-Induktoren enthalten (z. B. Johanniskraut) sind während der Studie nicht gestattet.
  • Der Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft (CYP3A4-Inhibitor) ist während der Studie nicht gestattet.
  • Therapien, von denen bekannt ist, dass sie den Kalzium- oder Phosphatspiegel im Serum erhöhen (d. h. Antazida, phosphathaltige Abführmittel oral/rektal, Kaliumphosphat)
  • Patienten dürfen während der Anwendung dieses Protokolls keine andere Prüfbehandlung oder andere zugelassene Antitumortherapie erhalten (mit Ausnahme der Anti-VEGF-Therapie bei ophthalmologischen Erkrankungen).

• Begleittherapien, die vermieden werden sollten:

  • Arzneimittel mit engem therapeutischen Index, die CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Substrate sind (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) sollten vermieden werden, da Arzneimittelwechselwirkungen durch irreversible Hemmung von CYP3A4, P-gp und BCRP durch Rogaratinib nicht ausgeschlossen werden können.
  • Fluconazol gilt als mäßiger bis starker Inhibitor von CYP2C9 und sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
  • Es liegen keine Ergebnisse aus Studien zur Interaktion zwischen Rogaratinib und anderen Chemotherapien am Menschen vor. Es liegen keine Daten zur Bewertung der Wechselwirkung zwischen Rogaratinib und Strahlung vor. Daher sollte bei der Verabreichung dieser Wirkstoffe nach Absetzen des Studienmedikaments berücksichtigt werden, dass die Plasmakonzentrationen von Rogaratinib noch einige Tage lang nachweisbar sein können (abhängig von der Halbwertszeit) und die physiologischen Folgen, die mit Chemotherapie und Strahlentherapie interagieren könnten, anhalten können noch länger nach Absetzen von Rogaratinib.