Rogaratinib BCG-refrakter, nagy kockázatú, nem izom-invazív hólyagrák kezelésére FGFR1/2 túlzott expresszióval

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy női betegek ≥ 18 évesnél (legalább a törvényes érettségnél)
• Nagy kockázatú, nem izom-invazív (T1, High Grade Ta és/vagy CIS) átmeneti hólyagkarcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa van. Vegyes átmeneti/nem átmeneti sejtszövettani daganatokkal rendelkező alanyok nem engedélyezettek.

• A Ta és T1 betegeknél teljes TURBT-n mentek keresztül, amelyet a következők jellemeznek:

  • Vizuálisan teljes reszekció elérése
  • A maradék CIS, amely nem alkalmas a teljes transzuretrális reszekcióra, elfogadható
  • A legutóbbi cisztoszkópiát / TURBT-t a próbakezelés első adagja előtt 8 héten belül kell elvégezni
• Megfelelő BCG-terápiával kezelték, és olyan NMIBC-t alakítottak ki, amely nem reagál a BCG-terápiára. A megfelelő BCG-terápia a következőket kell, hogy tartalmazza: Indukciós kúra legalább 5 BCG becseppentéssel (megfelelő indukció); és a megfelelő indukciós terápia első becsepegtetését követő 9 hónapon belül legalább 7 BCG becseppentés. A BCG-re nem reagáló, magas kockázatú NMIBC a következőképpen definiálható: 3 hónapos (±4 hét) stádiumú progresszió a megfelelő indukciós terápia ellenére (pl. Ta-tól T1-ig vagy CIS-től T1-ig; megjegyzés: ebben az esetben csak a fent meghatározott megfelelő indukciós terápia szükséges ); vagy Tartósan magas kockázatú NMIBC 6 hónappal (± 4 hét) megfelelő BCG-terápia után vagy ismétlődő, magas kockázatú NMIBC az utolsó BCG-instillációt követő 9 hónapon belül a megfelelő BCG-terápia ellenére.

• Úgy döntöttek, hogy nem esnek át radikális cisztektómián, vagy nem alkalmasak rá, a kezelő sebész megállapítása szerint. A radikális cystectomia alkalmatlanságának vagy elutasításának okait a tájékozott beleegyezési folyamat részeként meg kell beszélni az alanyal, és fel kell tüntetni a megfelelő esetjelentési űrlapon. A radikális cisztektómia alkalmatlansági tényezői többek között a következők lehetnek:

  • Szív- és érrendszeri betegségek (pl. közelmúltban akut koszorúér-szindróma, aritmia, szívelégtelenség)
  • Krónikus obstruktív tüdőbetegség, amely kizárja a biztonságos sebészeti beavatkozást a kezelő sebész meghatározása szerint
  • Gyenge teljesítmény állapot (pl. ECOG >2)
  • Korábbi nagyobb hasi és kismedencei műtét, amely kizárja a biztonságos sebészeti beavatkozást, ahogy azt a kezelő sebész megállapította
• Magas FGFR 1/3 mRNS expressziós szint (RNAscope pontszám 3+ vagy 4+; a mérés a protokoll része) archivált vagy friss tumorbiopsziás mintában
• Archív vagy friss tumorbiopsziás minta megléte az FGFR1/3 mRNS expressziós vizsgálatához. Azok a betegek, akik nem rendelkeznek a jogosultsági követelményeknek megfelelő archív szövetmintákkal, biopszián eshetnek át. Az elfogadható minták közé tartozik a mélytumorszövet (legalább három mag) magtű-biopsziája, illetve bőr-, bőr alatti vagy nyálkahártya-léziók esetén kimetszéssel, metszéssel, ütéssel vagy csipesszel végzett biopszia.
• Képes megérteni és aláírni az írásos betegtájékoztatót/informált beleegyező nyilatkozatot (PI/ICF) az FGFR-vizsgálathoz
• Képes megérteni és aláírni a vizsgálati kezelésre való jogosultságról szóló írásos PI/ICF-et. Az aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatnak rendelkezésre kell állnia, mielőtt az adott vizsgálati részek vizsgálatspecifikus eljárásai megkezdődnének (PI/ICF). A vizsgálati kezelésre való jogosultságot csak az FGFR-vizsgálati vizsgálat helyszíni pozitív eredményét követően kell felajánlani.)
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0 vagy 1

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a regisztrációt megelőző 14 napon belül elvégzett laboratóriumi követelmények szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül)
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl (transzfúzió vagy eritropoetin nélkül az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúzió nélkül az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül)
  • Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese. Összes bilirubin ≤ 3 x ULN ismert Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Az alkalikus foszfatáz ≤ a felső határérték 2,5-szerese
  • Lipáz és amiláz ≤ 2 x ULN
  • Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥ 40 ml/perc/1,73 m2 a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) rövidített képlet szerint.

Megjegyzés: a vizsgáló belátása szerint a becsült kreatinin-clearance eredmény <60 ml/perc/1,73 m² 24 órás vizeletgyűjtésen alapuló kreatinin-clearance mérésével vagy EDTA, inulin, GFR vizsgálattal ellenőrizhető. INR ≤ 1,5 x ULN és PTT vagy aktivált PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. A véralvadásgátlóval kezelt betegek, pl. warfarin vagy heparin, részt vehetnek abban az esetben, ha nincs előzetes bizonyíték e paraméterek mögöttes rendellenességre, és a helyi gondozási standardok szerint stabil dózist kapnak.

• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél (az első kezelést megelőző 7 napon belül). A negatív eredményeknek rendelkezésre kell állniuk az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt. A nők fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy bilaterális peteeltávolításon estek át), vagy természetesen legalább 12 egymást követő hónapig posztmenopauzában vannak.
• A fogamzóképes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után legalább 5 hónapig tartó időszakra vonatkozik. A megfelelő fogamzásgátlás meghatározása a vizsgáló megítélésén és a helyi követelményeken alapul. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, (i) óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül; ii. rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel; iii. méhen belüli eszköz; (iv) hormon alapú fogamzásgátlás.
• Helyreállítás a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumaihoz, 5.0 verzió (NCI CTCAE v.5.0) 0. vagy 1. fokozatú szint vagy a kiindulási állapot felépülése az előző kezelést megelőzően bármely korábbi gyógyszerrel/eljárással összefüggő toxicitásból (bármilyen fokozatú tartós alopeciában és/vagy vérszegénységben [hemoglobin ≥ 10 g/dl] szenvedő betegek is beszámíthatók)

Kizárási kritériumok:

• Izominvazív (pl. T2, T3, T4) lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus uroteliális karcinóma.
• Egyidejűleg extra-vezikális (pl. húgycső, ureter vagy vesemedence) nem izom-invazív átmeneti sejtes urothelium karcinóma.
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Bármilyen közbenső intravesicalis kemoterápián vagy immunterápián esett át a legutóbbi cisztoszkópia/TURBT óta a próbakezelés megkezdéséig. (Megjegyzés: a legutóbbi cisztoszkópia / TURBT részeként adott intravesicalis kezelés megengedett.)
• Korábbi kezelés anti-FGFR irányított terápiákkal (pl. receptor tirozin kináz inhibitorok, beleértve a rogaratinibet vagy az FGFR-specifikus antitesteket).
• Korábbi vagy egyidejű rák, kivéve: in situ méhnyakrák, kezelt bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal kezelt lokalizált prosztatarák és a prosztata-specifikus antigén (PSA) relapszusának ismert hiánya vagy véletlenszerű prosztatarák (T1/T2a, Gleason-pontszám ≤ 6 és PSA ≤ 10 ng/ml aktív felügyelet alatt álló és korábban nem kezelt rákos megbetegedéseknél, vagy bármely más rák, amelyet az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt több mint 3 évvel gyógyítólag kezeltek.

• Nem kontrollált szív- és érrendszeri betegség anamnézisében vagy jelenlegi állapotában, beleértve a következő állapotok bármelyikét:

  • Pangásos szívelégtelenség (CHF) NYHA 2-es vagy magasabb osztályú, instabil angina (nyugalmi angina tünetei)
  • Újonnan fellépő angina (az első vizsgálati gyógyszer beadása előtti utolsó 3 hónapon belül)
  • Szívinfarktus (MI) az elmúlt 6 hónapban az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt
  • Instabil szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek. A terápiát nem igénylő vagy antiaritmiás kezeléssel, például béta-blokkolóval vagy digoxinnal kontrollált aritmiában szenvedő betegek jogosultak.
• Az ismert koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, akik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak, stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelést kell alkalmazniuk, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
• Aktív hepatitis B vírus (HBV; krónikus vagy akut; úgy határozzák meg, hogy a szűrés időpontjában ismert pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt) vagy kezelést igénylő hepatitis C fertőzés. Azok a betegek, akiknél korábban HBV-fertőzés van, vagy megszűnt a HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBcAb] jelenléte és a HBsAg hiánya) alkalmasak, ha a HBV DNS negatív. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Aktív tuberkulózis.
• Kezelés terápiás orális vagy I.V. antibiotikumot az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül. Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzések megelőzésére vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
• Bármilyen vérzéses/vérzéses esemény CTCAE v.5.0 ≥ 3. fokozat az első vizsgálati gyógyszer beadása előtti 4 héten belül.
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagával szemben.
• Bármilyen felszívódási zavar.
• A retina bármely rendellenességének jelenlegi diagnózisa, beleértve a retina leválását, a retina pigment epiteliális leválását (RPED), a savós retinopátiát vagy a retina véna elzáródását. A regisztrációtól számított 30 napon belül optikai koherencia-tomográfiás szemészeti vizsgálat szükséges.
• A CTCAE v.5.0 2. vagy magasabb fokozatú perifériás szenzoros neuropátiája.
• A kalcium-foszfát homeosztázis endokrin változásának jelenlegi bizonyítékai (pl. mellékpajzsmirigy-rendellenesség, anamnézisben szereplő mellékpajzsmirigy-eltávolítás, tumorlízis, tumoros kalcinózis, paraneoplasztikus hiperkalcémia).
• Olyan egyidejű terápiák, amelyekről ismert, hogy növelik a szérum foszfátszintjét (pl. savkötők, hashajtók orális/rektális, orális foszfátkötő szerek, kálium-foszfát), és amelyeket nem lehet abbahagyni vagy átállítani egy másik gyógyszerre az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
• Minden olyan állapot, amely instabil, vagy veszélyeztetheti a beteg biztonságát és a vizsgálatban való részvételét.
• Klinikailag aktív fertőzések (CTCAE v. 5,0 ≥ Grade 1) az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül.
• Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavar.
• A szervallograft története.
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka vagy kórtörténete.
• Aktívan szoptató nők.
• Erős CYP3A4 inhibitorok és erős CYP3A4 induktorok alkalmazása nem megengedett 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt vagy a vizsgálat alatt.
• Autológ csontvelő-transzplantáció vagy őssejt-mentés az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 hónapon belül.
• Nagy műtét, nyitott biopszia vagy jelentős traumás sérülés az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül (a központi vonali műtét nem minősül jelentős műtétnek).
• Peritoneális dialízist vagy hemodialízist igénylő veseelégtelenség.
• A szisztolés/diasztolés vérnyomás ≤ 100/60 Hgmm és egyidejű pulzusszám ≥ 100/perc.
• Az orális tabletták lenyelésének képtelensége.
• Szoros kapcsolat a vizsgálati helyszínnel; például. a nyomozó közeli hozzátartozója vagy eltartott személy (pl. a vizsgálati helyszín alkalmazottja vagy hallgatója).
• Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében.
• Artériás vagy vénás thromboticus vagy embóliás események, mint például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 6 hónapon belül.
• Azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.

• A következő gyógyszerekkel történő egyidejű terápia tilos

  • Erős CYP3A4 inhibitorok és erős CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása nem megengedett a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 hétig vagy a vizsgálat alatt.
  • A mérsékelt és gyenge CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel nem zárható ki a rogaratinib plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős csökkenése.
  • CYP3A4 induktorokat tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása (pl. orbáncfű) nem megengedett a vizsgálat ideje alatt.
  • Grapefruit és grapefruitlé (CYP3A4 gátló) fogyasztása nem megengedett a vizsgálat ideje alatt.
  • Olyan terápiák, amelyekről ismert, hogy növelik a szérum kalcium- vagy foszfátszintjét (pl. savkötők, foszfát tartalmú hashajtók szájon át/rektálisan, kálium-foszfát)
  • A betegek nem kaphatnak más vizsgálati kezelést vagy egyéb jóváhagyott daganatellenes terápiát, amíg ezt a protokollt alkalmazzák (kivéve a szemészeti betegségek VEGF-ellenes terápiáját).

• Kerülendő egyidejű terápiák:

  • Szűk terápiás indexű gyógyszerek, amelyek CYP3A4, P-gp és BCRP szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) kerülendő, mert nem zárható ki a CYP3A4, P-gp és BCRP rogaratinib általi irreverzibilis gátlása által okozott gyógyszerkölcsönhatás.
  • A flukonazol a CYP2C9 mérsékelten vagy erős inhibitorának számít, és lehetőség szerint kerülni kell.
  • A rogaratinib és más kemoterápiák közötti humán interakciós vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre eredmények. Nem állnak rendelkezésre adatok a rogaratinib és a sugárzás közötti kölcsönhatás értékelésére. Ezért, amikor ezeket a szereket a vizsgálati gyógyszer visszavonása után adják, figyelembe kell venni, hogy a rogaratinib plazmakoncentrációi néhány napig kimutathatók (a felezési időtől függően), és a fiziológiai következmények, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a kemoterápiával és a sugárterápiával, elhúzódhatnak. a rogaratinib abbahagyása után még tovább tart.