Rogaratinib para el cáncer de vejiga sin invasión muscular de alto riesgo refractario a BCG con sobreexpresión de FGFR1/2

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad (al menos la edad de madurez legal)
• Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de células transicionales de vejiga de alto riesgo no músculo-invasivo (T1, alto grado Ta y/o CIS). No se permiten sujetos con tumores de histología mixta de células transicionales/no transicionales.

• En sujetos con Ta y T1, han sido sometidos a TURBT completos caracterizados por:

  • Obtención de una resección visualmente completa
  • El CIS residual no susceptible de resección transuretral completa es aceptable
  • La cistoscopia/TURBT más reciente debe haberse realizado dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Han sido tratados con una terapia adecuada con BCG y han desarrollado TVNMI que no responde a la terapia con BCG. Una terapia adecuada con BCG debe incluir: Un curso de inducción con al menos 5 instilaciones de BCG (inducción adecuada); y al menos 7 instilaciones de BCG dentro de los 9 meses posteriores a la primera instilación de la terapia de inducción adecuada. El CVNMI de alto riesgo que no responde a BCG se define como: Progresión del estadio a los 3 meses (±4 semanas) a pesar de una terapia de inducción adecuada (p. ej., Ta a T1 o CIS a T1; nota: en este caso solo se requiere la terapia de inducción adecuada, definida anteriormente) ); o TVNMI de alto riesgo persistente a los 6 meses (±4 semanas) después de una terapia adecuada con BCG o TVNMI de alto riesgo recurrente dentro de los 9 meses posteriores a la última instilación de BCG a pesar de una terapia adecuada con BCG.

• Han optado por no someterse a una cistectomía radical o se les considera no elegibles, según lo determine el cirujano tratante. Las razones de la no elegibilidad o el rechazo de la cistectomía radical deben discutirse con el sujeto como parte del proceso de consentimiento informado y deben registrarse en el formulario de informe de caso apropiado. Los factores de inelegibilidad para la cistectomía radical pueden incluir, entre otros:

  • Enfermedad cardiovascular (por ej. síndrome coronario agudo reciente, arritmia, insuficiencia cardíaca)
  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica que impediría un procedimiento quirúrgico seguro, según lo determine el cirujano tratante
  • Estado de rendimiento deficiente (p. ECOG >2)
  • Cirugía abdominal y pélvica mayor anterior, que impediría un procedimiento quirúrgico seguro, según lo determine el cirujano tratante
• Altos niveles de expresión de ARNm de FGFR 1/3 (puntuación de RNAscope de 3+ o 4+; la medición es parte del protocolo) en muestras de biopsia tumoral frescas o de archivo
• Existencia de muestras de biopsia tumoral frescas o de archivo para pruebas de expresión de ARNm de FGFR1/3. Los pacientes que no tengan especímenes de tejido de archivo que cumplan con los requisitos de elegibilidad pueden someterse a una biopsia. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo (mínimo tres núcleos) o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas.
• Capacidad para comprender y firmar la información escrita del paciente/formulario de consentimiento informado (PI/ICF) para la prueba de FGFR
• Capacidad para comprender y firmar el PI/ICF escrito para la elegibilidad del tratamiento del estudio. El formulario de consentimiento informado firmado debe estar disponible antes de que pueda comenzar cualquier procedimiento específico del estudio para las partes respectivas del estudio. (PI/ICF para la elegibilidad del tratamiento del estudio debe ofrecerse solo después de que el sitio reciba resultados positivos en el estudio de prueba de FGFR).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los requisitos de laboratorio realizados dentro de los 14 días anteriores al registro:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dl (sin transfusión ni eritropoyetina en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 (sin transfusión en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN). Bilirrubina total ≤ 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces ULN
  • Lipasa y amilasa ≤ 2 x LSN
  • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 según fórmula abreviada de modificación de dieta en enfermedad renal (MDRD).

Nota: a criterio del investigador, un resultado de depuración de creatinina estimado <60 ml/min/1,73 m² puede verificarse mediante la medición de la depuración de creatinina basada en la recolección de orina de 24 horas o usando EDTA, inulina, exploración de GFR. INR ≤ 1,5 x ULN y PTT o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Pacientes en tratamiento con anticoagulantes, p. warfarina o heparina, podrán participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros y estén en una dosis estable según lo definido por el estándar de atención local.

• Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil (realizada dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento). Los resultados negativos deben estar disponibles antes de la primera administración del fármaco del estudio. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
• Las mujeres y los hombres en edad reproductiva deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y hasta al menos 5 meses después de la última administración del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador y en los requisitos locales. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen, entre otros, (i) condones (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida; (ii) diafragma o capuchón cervical con espermicida; (iii) dispositivo intrauterino; (iv) anticoncepción basada en hormonas.
• Recuperación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Nivel de grado 0 o 1 o recuperación al valor inicial anterior al tratamiento previo de cualquier toxicidad previa relacionada con el fármaco/procedimiento (se pueden incluir pacientes con alopecia persistente de cualquier grado y/o anemia [hemoglobina ≥ 10 g/dl])

Criterio de exclusión:

• Tiene músculo invasivo (es decir, T2, T3, T4) Carcinoma urotelial no resecable o metastásico localmente avanzado.
• Tiene extravesical concurrente (es decir, uretra, uréter o pelvis renal) carcinoma de células de transición de urotelio no músculo invasivo.
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Se ha sometido a cualquier quimioterapia o inmunoterapia intravesical intermedia desde el momento de la cistoscopia/TURBT más reciente hasta el inicio del tratamiento de prueba. (Nota: se permite el tratamiento intravesical administrado como parte de la cistoscopia/TURBT más reciente).
• Tratamiento previo con terapias dirigidas anti-FGFR (p. inhibidores de la tirosina quinasa del receptor, incluidos rogaratinib o anticuerpos específicos de FGFR).
• Cáncer previo o concurrente excepto: carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales tratado o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia conocida de recaída del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental (T1/T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA ≤ 10 ng/mL bajo vigilancia activa y sin tratamiento previo) o cualquier otro cáncer tratado curativamente > 3 años antes de la primera administración del fármaco del estudio.

• Antecedentes o condición actual de una enfermedad cardiovascular no controlada que incluya cualquiera de las siguientes condiciones:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) NYHA Clase 2 o mayor, angina inestable (síntomas de angina en reposo)
  • Angina de nueva aparición (en los últimos 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio)
  • Infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio
  • Arritmias cardíacas inestables que requieren tratamiento antiarrítmico. Son elegibles los pacientes con arritmia que no requiera tratamiento o que esté bajo control con tratamiento antiarrítmico, como betabloqueantes o digoxina.
• Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida o insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores deben seguir un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Virus de la hepatitis B activo (VHB; crónico o agudo; definido como tener una prueba positiva conocida de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en el momento de la detección) o infección por hepatitis C que requiere tratamiento. Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y ausencia de HBsAg) son elegibles si el ADN del VHB es negativo. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa.
• Tratamiento con terapia oral o I.V. antibióticos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Cualquier evento de hemorragia/sangrado CTCAE v.5.0 ≥ Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación.
• Cualquier condición de malabsorción.
• Diagnóstico actual de cualquier trastorno de la retina, incluido el desprendimiento de retina, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR), la retinopatía serosa o la oclusión de la vena de la retina. Se requiere un examen oftalmológico con tomografía de coherencia óptica dentro de los 30 días siguientes a la fecha de registro.
• Neuropatía sensorial periférica de CTCAE v.5.0 Grado 2 o superior.
• Evidencia actual de alteración endocrina de la homeostasis del fosfato de calcio (p. trastorno paratiroideo, antecedente de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, hipercalcemia paraneoplásica).
• Las terapias concomitantes que se sabe que aumentan los niveles de fosfato sérico (es decir, antiácidos, laxantes orales/rectales, quelantes de fosfato orales, fosfato de potasio) y que no se pueden suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio.
• Infecciones clínicamente activas (CTCAE v. 5.0 ≥ Grado 1) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Trastorno convulsivo que requiere medicación.
• Historia del aloinjerto de órganos.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Mujeres que están amamantando activamente.
• No se permite el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 ni de inductores potentes de CYP3A4 durante las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o durante el estudio.
• Trasplante autólogo de médula ósea o rescate de células madre en los 4 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (la cirugía de vía central no se considera cirugía mayor).
• Insuficiencia renal que requiera diálisis peritoneal o hemodiálisis.
• Presión arterial sistólica/diastólica ≤ 100/60 mmHg y frecuencia cardíaca simultánea ≥ 100/min.
• Incapacidad para tragar tabletas orales.
• Afiliación cercana con el sitio de investigación; p.ej. un pariente cercano del investigador o una persona dependiente (p. empleado o estudiante en el sitio de investigación).
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Eventos trombóticos arteriales o venosos o eventos embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Está prohibida la terapia concomitante con los siguientes medicamentos

  • No se permite el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 e inductores potentes de CYP3A4 durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o durante el estudio.
  • Debe evitarse el uso concomitante de inductores moderados y débiles de CYP3A4, ya que no se puede descartar una disminución clínicamente significativa de las concentraciones plasmáticas de rogaratinib.
  • El uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contengan inductores de CYP3A4 (p. Hierba de San Juan) no están permitidos durante el estudio.
  • No se permite el consumo de pomelo y jugo de pomelo (inhibidor de CYP3A4) durante el estudio.
  • Terapias que se sabe que aumentan los niveles séricos de calcio o fosfato (es decir, antiácidos, laxantes orales/rectales que contienen fosfato, fosfato de potasio)
  • Los pacientes no pueden recibir otro tratamiento en investigación u otra terapia antitumoral aprobada mientras estén en este protocolo (excluyendo la terapia anti-VEGF para enfermedades oftalmológicas).

• Terapias concomitantes que deben evitarse:

  • Fármacos de índice terapéutico estrecho que son sustratos de CYP3A4, P-gp y BCRP (p. alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus) porque no se pueden descartar interacciones medicamentosas causadas por la inhibición irreversible de CYP3A4, P-gp y BCRP por rogaratinib.
  • El fluconazol se considera un inhibidor moderado a fuerte de CYP2C9 y debe evitarse, si es posible.
  • No hay resultados disponibles de estudios de interacción en humanos entre rogaratinib y otras quimioterapias. No hay datos disponibles para evaluar la interacción entre rogaratinib y la radiación. Por lo tanto, cuando se administren estos agentes después de que se haya retirado el fármaco del estudio, se debe tener en cuenta que las concentraciones plasmáticas de rogaratinib pueden ser detectables durante algunos días (dependiendo de la vida media) y las consecuencias fisiológicas que podrían interactuar con la quimioterapia y la radioterapia pueden durar. incluso más tiempo después de la interrupción de rogaratinib.