FGFR1/2過剰発現を伴うBCG難治性高リスク非筋層浸潤性膀胱がんに対するロガラチニブ

包含基準:

• 18歳以上（法定成人年齢以上）の男性または女性の患者
• -ハイリスク非筋層浸潤性（T1、高グレードTaおよび/またはCIS）膀胱移行上皮癌の組織学的に診断が確定している。 移行型細胞と非移行型細胞が混合した組織型の腫瘍を有する被験者は許可されません。

• Ta および T1 の被験者は、以下の特徴を持つ完全な TURBT を受けています。

  • 視覚的に完全な切除が達成される
  • 完全な経尿道的切除に適さない残留 CIS は許容されます
  • 最新の膀胱鏡検査/TURBTは、治験治療の初回投与前8週間以内に実施されている必要があります
• 適切なBCG療法を受けており、BCG療法に反応しないNMIBCを発症している。 適切な BCG 療法には以下が含まれなければなりません: BCG を少なくとも 5 回点滴する導入コース (適切な導入)。適切な導入療法の最初の点滴から9か月以内に少なくとも7回のBCG点滴。 BCG 非反応性高リスク NMIBC は次のように定義されます: 適切な導入療法にもかかわらず、3 か月 (±4 週間) で病期が進行 (例: Ta から T1、または CIS から T1; 注: この場合、上記で定義した適切な導入療法のみが必要です) );または、適切なBCG療法後6か月（±4週間）経過しても高リスクNMIBCが持続する。または、適切なBCG療法にもかかわらず、最後のBCG点滴から9か月以内に高リスクNMIBCが再発する。

• 治療を行う外科医の判断により、根治的膀胱切除術を受けないことを選択した、または根治的膀胱切除術を受ける資格がないとみなされた場合。 根治的膀胱切除術の不適格または拒否の理由は、インフォームドコンセントプロセスの一環として対象者と話し合われ、適切な症例報告書に記録される必要があります。 根治的膀胱切除術の不適格要因には以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • 心血管疾患（例： 最近の急性冠症候群、不整脈、心不全）
  • 治療する外科医によって判断された、安全な外科手術を妨げる慢性閉塞性肺疾患
  • パフォーマンスステータスの低下（例： ECOG >2)
  • 過去に腹部および骨盤の大規模な手術を受けたことがある。担当外科医の判断により、安全な手術が不可能になる可能性がある
• アーカイブまたは新鮮な腫瘍生検標本における高い FGFR 1/3 mRNA 発現レベル（RNAscope スコア 3+ または 4+; 測定はプロトコールの一部）
• FGFR1/3 mRNA 発現検査のためのアーカイブまたは新鮮な腫瘍生検標本の存在。 資格要件を満たすアーカイブ組織標本を持たない患者は、生検を受ける場合があります。 許容可能なサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検 (最低 3 コア)、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検が含まれます。
• FGFR検査のための書面による患者情報/インフォームドコンセントフォーム（PI/ICF）を理解し、署名する能力
• 研究治療の適格性を確認するための書面によるPI/ICFを理解し、署名する能力。 署名済みのインフォームドコンセントフォームは、各研究部分の研究固有の手順を開始する前に入手可能でなければなりません。(PI/ICF) 研究治療の資格は、施設が受け取った FGFR 検査研究で肯定的な結果が得られた後にのみ提示されなければなりません。)
• 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータス 0 または 1

• 登録前 14 日以内に実施される臨床検査要件によって評価される適切な骨髄、肝臓および腎臓の機能:

  • -好中球絶対数（ANC）≧1,500/mm3（最初の治験薬投与前2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
  • ヘモグロビン ≥ 10 g/dL (最初の治験薬投与前 4 週間以内に輸血またはエリスロポエチンなし)
  • 血小板数≧100,000/mm3（初回治験薬投与前2週間以内に輸血を行っていない場合）
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)。 既知のギルバート症候群患者の総ビリルビン ≤ 3 x ULN。
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN
  • アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 倍 ULN
  • リパーゼおよびアミラーゼ ≤ 2 x ULN
  • 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dl
  • 糸球体濾過速度 (GFR) ≥ 40 mL/min/1.73 m2は、腎疾患における食事療法の修正（MDRD）の略式に準拠しています。

注: 研究者の裁量により、推定クレアチニン クリアランス結果は <60 mL/分/1.73m² 24 時間の採尿に基づくクレアチニン クリアランスの測定、または EDTA、イヌリン、GFR スキャンを使用して検証できます。 INR ≤ 1.5 x ULN および PTT または活性化 PTT (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。 抗凝固剤による治療を受けている患者。 ワルファリンまたはヘパリンは、これらのパラメーターに根本的な異常があるという事前の証拠が存在せず、地域の標準治療で定義されている安定した用量を服用している場合に限り、参加が許可されます。

• 妊娠の可能性のある女性の血清妊娠検査が陰性である（最初の治療前7日以内に実施）。 陰性結果は、最初の治験薬投与前に得られなければなりません。 女性は、外科的に不妊であるか（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている）、または自然に閉経後少なくとも連続 12 か月経過していない限り、妊娠の可能性があるとみなされます。
• 生殖能力のある女性と男性は、性行為を行う際には適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。 これは、インフォームドコンセントフォームに署名するまでの期間から、最後の治験薬投与後少なくとも 5 か月までの期間に適用されます。 適切な避妊の定義は、研究者の判断と地域の要件に基づきます。 許容される避妊方法には、以下が含まれますが、これらに限定されません。(i) 殺精子剤を含むまたは含まないコンドーム (男性または女性)。 (ii) 殺精子剤を塗布した横隔膜または子宮頸部キャップ。 (iii) 子宮内器具。 (iv) ホルモンベースの避妊。
• 国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準、バージョン 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) への回復 グレード0または1のレベル、または以前の薬物/処置関連毒性から以前の治療前のベースラインまで回復（あらゆるグレードの持続性脱毛症および/または貧血[ヘモグロビン≧10 g/dL]の患者を含めることができる）

除外基準:

• 筋肉侵襲性がある（すなわち、 T2、T3、T4) 局所進行性切除不能または転移性尿路上皮癌。
• 同時に膀胱外が存在する（すなわち、 尿道、尿管または腎盂）尿路上皮の非筋浸潤性移行上皮癌。
• -現在治験に参加して治験を受けている、または治験薬の治験に参加して治験治療を受けているか、初回治療から4週間以内に治験機器を使用している。
• -最新の膀胱鏡検査/TURBTの時から治験治療の開始までに、何らかの介入による膀胱内化学療法または免疫療法を受けている。 （注：最新の膀胱鏡検査/TURBTの一部として行われる膀胱内治療は許可されています。）
• 抗FGFR療法による以前の治療（例： ロガラチニブまたは FGFR 特異的抗体を含む受容体チロシンキナーゼ阻害剤）。
• 以下を除く以前のがんまたは再発がん：上皮内子宮頸がん、治療された基底細胞がんまたは扁平上皮皮膚がん、治癒目的で治療された限局性前立腺がん、および前立腺特異抗原（PSA）再発がないことがわかっている、または偶発的前立腺がん（T1/T2a、 -グリソンスコア≤6、およびPSA≤10ng/mLで積極的な監視を受けており、未治療）、または最初の治験薬投与の3年以上前に治癒治療を受けたその他のがん。

• 以下の状態のいずれかを含む、制御されていない心血管疾患の病歴または現在の状態:

  • うっ血性心不全（CHF） NYHA クラス 2 以上、不安定狭心症（安静時狭心症の症状）
  • 新規発症狭心症（最初の治験薬投与前3か月以内）
  • -最初の治験薬投与前の過去6か月以内に心筋梗塞（MI）を患っている
  • 抗不整脈療法を必要とする不安定な心臓不整脈。 治療を必要としない不整脈の患者、またはベータ遮断薬やジゴキシンなどの抗不整脈療法でコントロールされている患者が対象となります。
• 既知の冠動脈疾患または上記の基準を満たさないうっ血性心不全を患っている患者は、必要に応じて心臓専門医と相談し、治療医師の意見に基づいて最適化された安定した治療計画を受けていなければなりません。
• 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。
• 活動性B型肝炎ウイルス（HBV、慢性または急性、スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が既知の陽性であると定義される）または治療が必要なC型肝炎感染。 過去にHBV感染した患者、またはHBV感染が回復した患者（B型肝炎コア抗体[HBcAb]が存在し、HBs抗原が存在しないと定義される）は、HBV DNAが陰性であれば対象となります。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
• 活動性結核。
• 経口治療または点滴治療による治療最初の治験薬投与前2週間以内に抗生物質を投与した。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（尿路感染症の予防または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐためなど）が対象となります。
• -最初の治験薬投与前4週間以内にCTCAE v.5.0≧グレード3の出血/出血事象が発生した。
• 重篤な治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
• -治験薬、治験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
• あらゆる吸収不良状態。
• -網膜剥離、網膜色素上皮剥離（RPED）、漿液性網膜症、網膜静脈閉塞などの網膜疾患の現在の診断。 登録日から 30 日以内に光干渉断層計による眼科検査を受ける必要があります。
• CTCAE v.5.0 グレード 2 以上の末梢感覚神経障害。
• リン酸カルシウム恒常性の内分泌変化の現在の証拠（例： 副甲状腺疾患、副甲状腺切除術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍性石灰沈着、腫瘍随伴性高カルシウム血症）。
• 血清リン酸塩レベルを上昇させることが知られている併用療法（すなわち、 制酸薬、経口/直腸下剤、経口リン酸塩結合剤、リン酸カリウム）が含まれており、最初の治験薬投与前に中止したり、別の薬剤に切り替えたりすることはできません。
• 不安定な状態、または患者の安全性と研究の遵守を危険にさらす可能性のある状態。
• -最初の治験薬投与前2週間以内の臨床活動性感染症（CTCAE v. 5.0 ≥ Grade 1）。
• 投薬が必要な発作障害。
• 臓器同種移植の歴史。
• 出血性素因または凝固障害の証拠または病歴。
• 積極的に母乳育児をしている女性。
• CYP3A4 の強力な阻害剤および CYP3A4 の強力な誘導剤の使用は、最初の治験薬投与前の 2 週間または治験中は許可されません。
• -最初の治験薬投与前4か月以内の自家骨髄移植または幹細胞レスキュー。
• -最初の治験薬投与前4週間以内に大手術、開腹生検、または重大な外傷を負った（中心線手術は大手術とみなされない）。
• 腹膜透析または血液透析を必要とする腎不全。
• 収縮期/拡張期血圧 ≤ 100/60 mmHg および同時心拍数 100/分以上。
• 経口錠剤を飲み込むことができない。
• 治験施設との密接な関係。例えば調査員の近親者または扶養家族（例： 治験施設の従業員または治験施設の学生）。
• 薬物乱用、研究への患者の参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある医学的、心理的または社会的状態。
• -最初の治験薬投与前6か月以内に、動脈または静脈の血栓性イベントまたは脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの塞栓性イベントが発生した。
• 4週間以上前に投与した薬剤による有害事象から回復していない者。

• 以下の薬剤との併用は禁止されています

  • CYP3A4 の強力な阻害剤と CYP3A4 の強力な誘導剤の併用は、治験治療開始前 2 週間または治験期間中は許可されません。
  • ロガラチニブの血漿中濃度が臨床的に有意に低下する可能性を排除できないため、中程度および弱い CYP3A4 誘導剤の併用は避けるべきです。
  • CYP3A4 誘導物質を含むハーブ製剤の併用（例、 セントジョーンズワート）は研究中は許可されていません。
  • 研究中は、グレープフルーツおよびグレープフルーツジュース（CYP3A4阻害剤）の摂取は許可されません。
  • 血清カルシウムまたはリン酸塩レベルを上昇させることが知られている治療法（すなわち、 制酸薬、リン酸塩含有下剤、経口/直腸、リン酸カリウム）
  • 患者は、このプロトコルを服用している間、他の治験治療または他の承認された抗腫瘍療法を受けてはなりません（眼科疾患に対する抗VEGF療法を除く）。

• 避けるべき併用療法:

  • CYP3A4、P-gp、BCRP基質である治療指数の狭い薬剤（例: ロガラチニブによる CYP3A4、P-gp、および BCRP の不可逆阻害によって引き起こされる薬物相互作用を排除できないため、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、およびタクロリムス）は避けるべきです。
  • フルコナゾールは CYP2C9 の中程度から強力な阻害剤であると考えられており、可能であれば避けるべきです。
  • ロガラチニブと他の化学療法の間のヒト相互作用研究から得られる結果はありません。 ロガラチニブと放射線との相互作用を評価するためのデータはありません。 したがって、治験薬の中止後にこれらの薬剤を投与する場合、ロガラチニブの血漿中濃度は数日間（半減期に応じて）検出可能である可能性があり、化学療法や放射線療法と相互作用する可能性のある生理学的影響が持続する可能性があることを考慮する必要があります。ロガラチニブの中止後はさらに長くなります。