Rogaratinib för BCG-refraktär högrisk icke-muskelinvasiv blåscancer med FGFR1/2-överuttryck

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år (minst laglig mognadsålder)
• Ha en histologiskt bekräftad diagnos av icke-muskelinvasiv högrisk (T1, höggradig Ta och/eller CIS) övergångscellscancer i urinblåsan. Försökspersoner med tumörer med blandad transitionell/icke-övergångscellhistologi är inte tillåtna.

• I försökspersoner med Ta och T1, har genomgått fullständig TURBT som kännetecknas av:

  • Uppnående av en visuellt fullständig resektion
  • Kvarvarande CIS som inte är mottaglig för fullständig transuretral resektion är acceptabelt
  • Den senaste cystoskopin / TURBT måste ha utförts inom 8 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen
• Har behandlats med adekvat BCG-behandling och har utvecklat NMIBC som inte svarar på BCG-behandling. Adekvat BCG-behandling måste innefatta: En induktionskur med minst 5 instillationer av BCG (tillräcklig induktion); och minst 7 instillationer av BCG inom 9 månader efter den första instillationen av adekvat induktionsterapi. BCG-reagerande högrisk-NMIBC definieras som: Stadiumprogression efter 3 månader (±4 veckor) trots adekvat induktionsterapi (t.ex. Ta till T1 eller CIS till T1; notera: endast adekvat induktionsterapi, definierad ovan, krävs i detta fall ); eller Ihållande högrisk-NMIBC 6 månader (±4 veckor) efter adekvat BCG-behandling eller återkommande högrisk-NMIBC inom 9 månader efter den senaste BCG-instillationen trots adekvat BCG-behandling.

• Har valt att inte genomgå, eller anses vara olämplig för radikal cystektomi, enligt bestämt av den behandlande kirurgen. Orsaker till att radikal cystektomi inte är berättigad till eller avslag på radikal cystektomi bör diskuteras med försökspersonen som en del av processen för informerat samtycke och bör registreras på lämpligt fallrapportformulär. Invaliditetsfaktorer för radikal cystektomi kan innefatta, men är inte begränsade till:

  • Kardiovaskulära sjukdomar (t. nyligen inträffad akut kranskärlssyndrom, arytmi, hjärtsvikt)
  • Kronisk obstruktiv lungsjukdom som skulle utesluta ett säkert kirurgiskt ingrepp, som bestäms av den behandlande kirurgen
  • Dålig prestandastatus (t.ex. ECOG >2)
  • Tidigare större buk- och bäckenkirurgi, som skulle utesluta ett säkert kirurgiskt ingrepp, som bestämts av den behandlande kirurgen
• Höga FGFR 1/3 mRNA-expressionsnivåer (RNAscope-poäng på 3+ eller 4+; mätning är en del av protokollet) i arkiv eller färskt tumörbiopsiprov
• Existens av arkiv eller färskt tumörbiopsiprov för FGFR1/3 mRNA-expressionstestning. Patienter som inte har arkivvävnadsprover som uppfyller behörighetskraven kan genomgå en biopsi. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad (minst tre kärnor) eller excisions-, incisions-, stans- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner.
• Förmåga att förstå och underteckna den skriftliga patientinformationen/formuläret för informerat samtycke (PI/ICF) för FGFR-testning
• Förmåga att förstå och underteckna den skriftliga PI/ICF för studiebehandlingsbehörighet. Undertecknat formulär för informerat samtycke måste finnas tillgängligt innan någon studiespecifik procedur för respektive studiedel kan påbörjas.(PI/ICF för studiebehandling måste behörighet erbjudas endast efter positiva resultat i FGFR-teststudie som tagits emot av platsen.)
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus 0 eller 1

• Adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av laboratoriekrav utförda inom 14 dagar före registrering:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3 (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering)
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL (utan transfusion eller erytropoietin inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering)
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (utan transfusion inom 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN). Totalt bilirubin ≤ 3 x ULN för patienter med känt Gilberts syndrom.
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 gånger ULN
  • Lipas och amylas ≤ 2 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 enligt modifieringen av kosten vid njursjukdom (MDRD) förkortad formel.

Obs: efter utredarens gottfinnande, ett beräknat kreatininclearanceresultat <60 ml/min/1,73 m² kan verifieras genom mätning av kreatininclearance baserat på 24-timmars urininsamling eller med EDTA, inulin, GFR-skanning. INR ≤ 1,5 x ULN och PTT eller aktiverad PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Patienter som behandlas med antikoagulantia, t.ex. warfarin eller heparin, kommer att tillåtas delta under förutsättning att det inte finns några tidigare bevis på en underliggande abnormitet i dessa parametrar och de är på en stabil dos enligt den lokala standarden för vård.

• Negativt serumgraviditetstest på kvinnor i fertil ålder (utförs inom 7 dagar före den första behandlingen). Negativa resultat måste finnas tillgängliga före den första studieläkemedlets administrering. Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd.
• Kvinnor och män med reproduktionspotential måste gå med på att använda adekvat preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för tidsperioden mellan undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och fram till minst 5 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Definitionen av adekvat preventivmedel kommer att baseras på utredarens bedömning och på lokala krav. Acceptabla preventivmetoder inkluderar, men är inte begränsade till, (i) kondomer (man eller kvinna) med eller utan ett spermiedödande medel; (ii) diafragma eller halshatt med spermiedödande medel; (iii) intrauterin anordning; (iv) hormonbaserad preventivmedel.
• Återhämtning till National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Grad 0 eller 1 nivå eller återhämtning till baslinjen före föregående behandling från någon tidigare läkemedels-/ingreppsrelaterad toxicitet (patienter med ihållande håravfall av vilken grad som helst och/eller anemi [hemoglobin ≥ 10 g/dL] kan inkluderas)

Exklusions kriterier:

• Har muskelinvasiva (dvs. T2, T3, T4) lokalt avancerat icke-resektabelt eller metastaserande urotelialt karcinom.
• Har samtidig extravesikal (dvs. urinrör, urinledare eller njurbäcken) icke-muskelinvasivt övergångscellkarcinom i urothelium.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har genomgått någon intervenerande intravesikal kemoterapi eller immunterapi från tidpunkten för senaste cystoskopi/TURBT till start av försöksbehandling. (Obs: intravesikal behandling som ges som en del av den senaste cystoskopin / TURBT är tillåten.)
• Tidigare behandling med anti-FGFR riktade terapier (t.ex. receptortyrosinkinashämmare inklusive rogaratinib eller FGFR-specifika antikroppar).
• Tidigare eller samtidig cancer förutom: livmoderhalscancer in situ, behandlad basalcellscancer eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och känd frånvaro av prostataspecifikt antigen (PSA) återfall eller tillfällig prostatacancer (T1/T2a, Gleason-poäng ≤ 6 och PSA ≤ 10 ng/ml under aktiv övervakning och behandlingsnaiv), eller någon annan cancerbehandling som behandlats mer än 3 år före den första studieläkemedlets administrering.

• Historik eller aktuellt tillstånd av en okontrollerad kardiovaskulär sjukdom inklusive något av följande tillstånd:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) NYHA klass 2 eller högre, instabil angina (symtom på angina i vila)
  • Nyuppstått angina (inom de senaste 3 månaderna före den första studieläkemedlets administrering)
  • Myokardinfarkt (MI) inom de senaste 6 månaderna före den första studieläkemedlets administrering
  • Instabila hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling. Patienter med arytmi som inte kräver behandling eller under kontroll med antiarytmisk behandling såsom betablockerare eller digoxin är berättigade.
• Patienter med känd kranskärlssjukdom eller kronisk hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Aktivt hepatit B-virus (HBV; kronisk eller akut; definieras som att ha ett känt positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid tidpunkten för screening) eller hepatit C-infektion som kräver behandling. Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av HBsAg) är berättigade om HBV-DNA är negativt. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulos.
• Behandling med terapeutisk oral eller I.V. antibiotika inom 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade.
• Varje blödning/blödningshändelse CTCAE v.5.0 ≥ Grad 3 inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering.
• Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen.
• Eventuellt malabsorptionstillstånd.
• Aktuell diagnos av eventuella näthinnesjukdomar inklusive näthinneavlossning, retinal pigmentepitelavlossning (RPED), serös näthinnapati eller retinal venocklusion. En oftalmologisk undersökning med optisk koherenstomografi krävs inom 30 dagar från registreringsdatumet.
• Perifer sensorisk neuropati av CTCAE v.5.0 Grad 2 eller högre.
• Aktuella bevis på endokrin förändring av kalciumfosfathomeostas (t.ex. paratyreoideasjukdom, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos, paraneoplastisk hyperkalcemi).
• Samtidiga terapier som är kända för att öka serumfosfatnivåerna (dvs. antacida, laxermedel oralt/rektalt, orala fosfatbindare, kaliumfosfat) och som inte kan avbrytas eller byta till en annan medicin före den första studieläkemedlets administrering.
• Alla tillstånd som är instabila eller kan äventyra patientens säkerhet och deras följsamhet i studien.
• Kliniskt aktiva infektioner (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 1) inom 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering.
• Anfallsstörning som kräver medicinering.
• Historia av organallotransplantat.
• Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati.
• Kvinnor som aktivt ammar.
• Användning av starka hämmare av CYP3A4 och starka inducerare av CYP3A4 är inte tillåten under 2 veckor före den första studieläkemedlets administrering eller under studien.
• Autolog benmärgstransplantation eller stamcellsräddning inom 4 månader före den första studieläkemedlets administrering.
• Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering (central operation anses inte vara större operation).
• Njursvikt som kräver peritonealdialys eller hemodialys.
• Systoliskt/diastoliskt blodtryck ≤ 100/60 mmHg och samtidig hjärtfrekvens ≥ 100/min.
• Oförmåga att svälja orala tabletter.
• Nära anknytning till undersökningsplatsen; t.ex. en nära anhörig till utredaren eller en beroende person (t.ex. anställd hos eller student vid undersökningsplatsen).
• Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.
• Arteriella eller venösa trombotiska händelser eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet.
• De som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

• Samtidig behandling med följande läkemedel är förbjuden

  • Samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 och starka inducerare av CYP3A4 är inte tillåten under 2 veckor före start av studiebehandlingen eller under studien.
  • Samtidig användning av måttliga och svaga CYP3A4-inducerare bör undvikas eftersom en kliniskt signifikant minskning av plasmakoncentrationer av rogaratinib inte kan uteslutas.
  • Samtidig användning av växtbaserade preparat som innehåller CYP3A4-inducerare (t. johannesört) är inte tillåtna under studien.
  • Konsumtion av grapefrukt och grapefruktjuice (CYP3A4-hämmare) är inte tillåten under studien.
  • Terapier som är kända för att öka serumkalcium- eller fosfatnivåerna (dvs. antacida, fosfatinnehållande laxermedel oralt/rektalt, kaliumfosfat)
  • Patienter kanske inte får annan undersökningsbehandling eller annan godkänd antitumörterapi under detta protokoll (exklusive anti-VEGF-terapi för oftalmologisk sjukdom).

• Samtidig terapi som bör undvikas:

  • Läkemedel med smalt terapeutiskt index som är CYP3A4-, P-gp- och BCRP-substrat (t.ex. alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus) bör undvikas, eftersom läkemedelsinteraktioner orsakade av irreversibel hämning av CYP3A4, P-gp och BCRP av rogaratinib inte kan uteslutas.
  • Flukonazol anses vara en måttlig till stark hämmare av CYP2C9 och bör undvikas om möjligt.
  • Inga resultat är tillgängliga från humana interaktionsstudier mellan rogaratinib och andra kemoterapier. Det finns inga tillgängliga data för att utvärdera interaktionen mellan rogaratinib och strålning. Vid administrering av dessa medel efter att studieläkemedlet har avbrutits, bör det därför tas med i beräkningen att plasmakoncentrationer av rogaratinib kan detekteras under några dagar (beroende på halveringstid) och att de fysiologiska konsekvenserna som kan interagera med kemoterapi och strålbehandling kan bestå. ännu längre efter utsättning av rogaratinib.