Rogaratinib for BCG refraktær høyrisiko ikke-muskelinvasiv blærekreft med FGFR1/2 overekspresjon

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år (minst alder av lovlig modenhet)
• Ha en histologisk bekreftet diagnose av høyrisiko ikke-muskelinvasiv (T1, høygradig Ta og/eller CIS) overgangscellekarsinom i blæren. Personer med svulster med blandet overgangs-/ikke-overgangscellehistologi er ikke tillatt.

• I personer med Ta og T1, har gjennomgått fullstendig TURBT som karakterisert ved:

  • Oppnåelse av en visuelt fullstendig reseksjon
  • Resterende CIS som ikke er egnet til å fullføre transuretral reseksjon er akseptabelt
  • Den siste cystoskopien / TURBT må ha blitt utført innen 8 uker før den første dosen av prøvebehandlingen
• Har blitt behandlet med adekvat BCG-behandling og har utviklet NMIBC som ikke reagerer på BCG-behandling. Adekvat BCG-behandling må omfatte: Et induksjonskur med minst 5 instillasjoner av BCG (tilstrekkelig induksjon); og minst 7 instillasjoner av BCG innen 9 måneder etter første instillasjon av adekvat induksjonsterapi. BCG-reagerende høyrisiko-NMIBC er definert som: Stadiumprogresjon etter 3 måneder (±4 uker) til tross for adekvat induksjonsterapi (f.eks. Ta til T1 eller CIS til T1; merk: bare adekvat induksjonsterapi, definert ovenfor, er nødvendig i dette tilfellet ); eller Vedvarende høyrisiko-NMIBC ved 6 måneder (±4 uker) etter adekvat BCG-behandling eller tilbakevendende høyrisiko-NMIBC innen 9 måneder etter siste BCG-instillasjon til tross for adekvat BCG-behandling.

• Har valgt å ikke gjennomgå, eller anses ikke kvalifisert for radikal cystektomi, som bestemt av den behandlende kirurgen. Årsaker til manglende valgbarhet eller avslag på radikal cystektomi bør diskuteres med forsøkspersonen som en del av den informerte samtykkeprosessen og bør fanges opp på det aktuelle saksrapportskjemaet. Uegnethetsfaktorer for radikal cystektomi kan omfatte, men er ikke begrenset til:

  • Hjerte- og karsykdommer (f. nylig akutt koronarsyndrom, arytmi, hjertesvikt)
  • Kronisk obstruktiv lungesykdom som vil utelukke en sikker kirurgisk prosedyre, bestemt av den behandlende kirurgen
  • Dårlig ytelsesstatus (f.eks. ECOG >2)
  • Tidligere større abdominal- og bekkenkirurgi, som ville utelukke en sikker kirurgisk prosedyre, bestemt av den behandlende kirurgen
• Høye FGFR 1/3 mRNA-ekspresjonsnivåer (RNAscope-score på 3+ eller 4+; måling er en del av protokollen) i arkiv eller fersk tumorbiopsiprøve
• Eksistens av arkiv eller fersk tumorbiopsiprøve for FGFR1/3 mRNA-ekspresjonstesting. Pasienter som ikke har arkivvevsprøver som oppfyller kvalifikasjonskravene, kan gjennomgå en biopsi. Akseptable prøver inkluderer kjernenålbiopsier for dypt tumorvev (minimum tre kjerner) eller eksisjons-, incisional-, punch- eller tangbiopsier for kutane, subkutane eller mukosale lesjoner.
• Evne til å forstå og signere skriftlig pasientinformasjon/skjema for informert samtykke (PI/ICF) for FGFR-testing
• Evne til å forstå og signere skriftlig PI/ICF for studiebehandlingskvalifisering. Signert informert samtykkeskjema må være tilgjengelig før en studiespesifikk prosedyre for de respektive studiedelene kan begynne.(PI/ICF for studiebehandling må kvalifisering tilbys kun etter positive resultater i FGFR-teststudie mottatt av stedet.)
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus 0 eller 1

• Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon vurdert av laboratoriekrav utført innen 14 dager før registrering:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen)
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL (uten transfusjon eller erytropoietin innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon)
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3 (uten transfusjon innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN). Total bilirubin ≤ 3 x ULN for pasienter med kjent Gilbert syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ganger ULN
  • Lipase og amylase ≤ 2 x ULN
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 i henhold til modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) forkortet formel.

Merk: etter etterforskerens skjønn, et estimert kreatininclearance-resultat <60 ml/min/1,73 m² kan verifiseres ved måling av kreatininclearance basert på 24-timers urinsamling eller ved bruk av EDTA, inulin, GFR-skanning. INR ≤ 1,5 x ULN og PTT eller aktivert PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Pasienter som behandles med antikoagulant, f.eks. warfarin eller heparin, vil få delta forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på en underliggende abnormitet i disse parameterne og de er på en stabil dose som definert av den lokale standarden for omsorg.

• Negativ serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder (utført innen 7 dager før første behandling). Negative resultater må være tilgjengelige før første studielegemiddeladministrering. Kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.
• Kvinner og menn med reproduksjonspotensial må godta å bruke adekvat prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for tidsperioden mellom signering av skjemaet for informert samtykke og inntil minst 5 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon. Definisjonen av adekvat prevensjon vil være basert på etterforskerens vurdering og på lokale krav. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, (i) kondomer (mann eller kvinne) med eller uten et sæddrepende middel; (ii) membran eller cervikal hette med spermicid; (iii) intrauterin enhet; (iv) hormonbasert prevensjon.
• Gjenoppretting til National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Grad 0 eller 1 nivå eller restitusjon til baseline før tidligere behandling fra tidligere legemiddel-/prosedyrerelatert toksisitet (pasienter med vedvarende alopecia av enhver grad og/eller anemi [hemoglobin ≥ 10 g/dL] kan inkluderes)

Ekskluderingskriterier:

• Har muskelinvasiv (dvs. T2, T3, T4) lokalt avansert ikke-resektabelt eller metastatisk urotelialt karsinom.
• Har samtidig ekstra vesikal (dvs. urinrør, urinleder eller nyrebekken) ikke-muskelinvasivt overgangscellekarsinom i urothelium.
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Har gjennomgått intervenerende intravesikal kjemoterapi eller immunterapi fra siste cystoskopi/TURBT til oppstart av prøvebehandling. (Merk: intravesikal behandling gitt som en del av den siste cystoskopien / TURBT er tillatt.)
• Tidligere behandling med anti-FGFR-rettede terapier (f. reseptor tyrosinkinasehemmere inkludert rogaratinib eller FGFR-spesifikke antistoffer).
• Tidligere eller samtidig kreft unntatt: livmorhalskreft in situ, behandlet basalcellekarsinom eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt og kjent fravær av prostataspesifikt antigen (PSA) tilbakefall eller tilfeldig prostatakreft (T1/T2a, Gleason-score ≤ 6, og PSA ≤ 10 ng/ml under aktiv overvåking og behandlingsnaiv), eller annen kreft behandlet kurativt > 3 år før den første studiemedikamentadministrasjonen.

• Historie eller nåværende tilstand av en ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende tilstander:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) NYHA klasse 2 eller høyere, ustabil angina (symptomer på angina i hvile)
  • Nyoppstått angina (i løpet av de siste 3 månedene før den første studiemedikamentadministrasjonen)
  • Hjerteinfarkt (MI) i løpet av de siste 6 månedene før første studielegemiddeladministrasjon
  • Ustabile hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling. Pasienter med arytmi som ikke krever behandling eller under kontroll med antiarytmisk behandling som betablokkere eller digoksin er kvalifisert.
• Pasienter med kjent koronararteriesykdom, eller kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, må ha et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er hensiktsmessig.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV; kronisk eller akutt; definert som å ha en kjent positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test på tidspunktet for screening) eller hepatitt C-infeksjon som krever behandling. Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og fravær av HBsAg) er kvalifisert hvis HBV-DNA er negativt. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose.
• Behandling med terapeutisk oral eller I.V. antibiotika innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
• Enhver blødning/blødningshendelse CTCAE v.5.0 ≥ Grad 3 innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
• Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen.
• Enhver malabsorpsjonstilstand.
• Gjeldende diagnose av eventuelle netthinnelidelser inkludert netthinneløsning, retinal pigmentepitelløsning (RPED), serøs retinopati eller retinal veneokklusjon. En oftalmologisk undersøkelse med optisk koherenstomografi kreves innen 30 dager etter registreringsdato.
• Perifer sensorisk nevropati av CTCAE v.5.0 Grad 2 eller høyere.
• Nåværende bevis på endokrin endring av kalsiumfosfathomeostase (f. parathyreoidealidelse, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose, paraneoplastisk hyperkalsemi).
• Samtidig behandling som er kjent for å øke serumfosfatnivået (dvs. syrenøytraliserende midler, avføringsmidler oralt/rektalt, orale fosfatbindere, kaliumfosfat) og som ikke kan seponeres eller byttes til en annen medisin før den første studiemedikamentadministrasjonen.
• Enhver tilstand som er ustabil eller kan sette sikkerheten til pasienten og deres etterlevelse i studien i fare.
• Klinisk aktive infeksjoner (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 1) innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
• Anfallslidelse som krever medisinering.
• Historie om organallograft.
• Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati.
• Kvinner som aktivt ammer.
• Bruk av sterke hemmere av CYP3A4 og sterke induktorer av CYP3A4 er ikke tillatt i 2 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen eller under studien.
• Autolog benmargstransplantasjon eller stamcelleredning innen 4 måneder før første studielegemiddeladministrasjon.
• Større kirurgi, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen (sentraloperasjon regnes ikke som større kirurgi).
• Nyresvikt som krever peritonealdialyse eller hemodialyse.
• Systolisk/diastolisk blodtrykk ≤ 100/60 mmHg og samtidig hjertefrekvens ≥ 100/min.
• Manglende evne til å svelge orale tabletter.
• Nær tilknytning til undersøkelsesstedet; f.eks. en nær slektning av etterforskeren eller en avhengig person (f.eks. ansatt eller student ved undersøkelsesstedet).
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
• Arterielle eller venøse trombotiske hendelser eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen.
• De som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

• Samtidig behandling med følgende medisiner er forbudt

  • Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere og sterke CYP3A4-induktorer er ikke tillatt i 2 uker før oppstart av studiebehandlingen eller under studien.
  • Samtidig bruk av moderate og svake CYP3A4-induktorer bør unngås da klinisk signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjoner av rogaratinib ikke kan utelukkes.
  • Samtidig bruk av urtepreparater som inneholder CYP3A4-induktorer (f. Johannesurt) er ikke tillatt under studiet.
  • Inntak av grapefrukt og grapefruktjuice (CYP3A4-hemmer) er ikke tillatt under studien.
  • Behandlinger som er kjent for å øke serumkalsium- eller fosfatnivåene (dvs. antacida, fosfatholdige avføringsmidler oral/rektal, kaliumfosfat)
  • Pasienter får kanskje ikke annen undersøkelsesbehandling eller annen godkjent antitumorterapi mens de er på denne protokollen (unntatt anti-VEGF-behandling for oftalmologisk sykdom).

• Samtidig behandling som bør unngås:

  • Legemidler med smal terapeutisk indeks som er CYP3A4-, P-gp- og BCRP-substrater (f. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus og takrolimus) bør unngås, fordi legemiddelinteraksjoner forårsaket av irreversibel hemming av CYP3A4, P-gp og BCRP av rogaratinib ikke kan utelukkes.
  • Flukonazol anses som en moderat til sterk hemmer av CYP2C9 og bør unngås, hvis mulig.
  • Ingen resultater er tilgjengelige fra humane interaksjonsstudier mellom rogaratinib og andre kjemoterapier. Ingen data er tilgjengelig for å evaluere interaksjonen mellom rogaratinib og stråling. Derfor, når du administrerer disse midlene etter at studiemedikamentet er trukket tilbake, bør det tas i betraktning at rogaratinib plasmakonsentrasjoner kan påvises i noen dager (avhengig av halveringstid) og de fysiologiske konsekvensene som kan interagere med kjemoterapi og strålebehandling kan vare. enda lenger etter seponering av rogaratinib.