Рогаратиниб для лечения резистентного к БЦЖ неинвазивного рака мочевого пузыря высокого риска с гиперэкспрессией FGFR1/2

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет (по крайней мере, в возрасте совершеннолетия)
• Иметь гистологически подтвержденный диагноз переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря без мышечно-инвазивной (T1, High Grade Ta и/или CIS) высокого риска. Субъекты со смешанной гистологией переходных/непереходных клеток не допускаются.

• У субъектов с Ta и T1 была проведена полная ТУР, характеризующаяся:

  • Достижение визуально полной резекции
  • Остаточная CIS, не поддающаяся полной трансуретральной резекции, приемлема
  • Последняя цистоскопия/ТУР должна быть проведена в течение 8 недель до первой дозы пробного лечения.
• Пролечены адекватной терапией БЦЖ, и у них развился НМИРМЖ, который не отвечает на терапию БЦЖ. Адекватная БЦЖ-терапия должна включать: индукционный курс, включающий не менее 5 инстилляций БЦЖ (адекватная индукция); и не менее 7 инстилляций БЦЖ в течение 9 мес после первой инстилляции адекватной индукционной терапии. Нечувствительный к БЦЖ НМИРМЖ высокого риска определяется как: Стадия прогрессирования через 3 месяца (±4 недели), несмотря на адекватную индукционную терапию (например, от Ta до T1 или от CIS до T1; примечание: в этом случае требуется только адекватная индукционная терапия, определенная выше) ); или Стойкий НМИРМЖ высокого риска через 6 месяцев (±4 недели) после адекватной терапии БЦЖ или Рецидивирующий НМИРМЖ высокого риска в течение 9 месяцев после последней инстилляции БЦЖ, несмотря на адекватную терапию БЦЖ.

• Решили не подвергаться радикальной цистэктомии или считаются непригодными для радикальной цистэктомии по решению лечащего хирурга. Причины неприемлемости или отказа от радикальной цистэктомии следует обсудить с субъектом в рамках процесса информированного согласия и зафиксировать в соответствующей форме истории болезни. Факторы неприемлемости для радикальной цистэктомии могут включать, но не ограничиваются:

  • Сердечно-сосудистые заболевания (например, недавно перенесенный острый коронарный синдром, аритмия, сердечная недостаточность)
  • Хроническая обструктивная болезнь легких, препятствующая безопасному хирургическому вмешательству по решению лечащего хирурга.
  • Плохое состояние производительности (например, ЭКОГ >2)
  • Предшествовавшая обширная операция на органах брюшной полости и таза, которая по мнению лечащего хирурга может исключить безопасное хирургическое вмешательство.
• Высокий уровень экспрессии мРНК FGFR 1/3 (показатель RNAscope 3+ или 4+; измерение является частью протокола) в архивных или свежих образцах биопсии опухоли
• Наличие архивного или свежего образца биопсии опухоли для тестирования экспрессии мРНК FGFR1/3. Пациентам, у которых нет архивных образцов тканей, отвечающих требованиям приемлемости, может быть выполнена биопсия. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани (минимум три сердцевины) или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или биопсию щипцами для кожных, подкожных или слизистых поражений.
• Способность понимать и подписывать письменную информацию о пациенте/форму информированного согласия (PI/ICF) для тестирования FGFR
• Способность понимать и подписывать письменные документы PI/ICF для получения права на исследуемое лечение. Подписанная форма информированного согласия должна быть доступна до того, как может начаться любая процедура исследования для соответствующих частей исследования (PI/ICF). для участия в исследовании право на лечение должно быть предложено только после получения положительных результатов в исследовании FGFR.)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке лабораторных требований, проведенных в течение 14 дней до регистрации:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата)
  • Гемоглобин ≥ 10 г/дл (без переливания крови или эритропоэтина в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (без переливания в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Общий билирубин ≤ 3 x ULN для пациентов с известным синдромом Жильбера.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше ВГН
  • Липаза и амилаза ≤ 2 x ULN
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин/1,73 м2 согласно сокращенной формуле модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD).

Примечание: по усмотрению исследователя расчетный результат клиренса креатинина <60 мл/мин/1,73 м². может быть подтверждено измерением клиренса креатинина на основе 24-часового сбора мочи или с помощью ЭДТА, инулина, сканирования СКФ. МНО ≤ 1,5 х ВГН и АЧТВ или активированное АЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН. Пациенты, получающие лечение антикоагулянтами, т.е. варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии отсутствия предварительных доказательств скрытой аномалии этих параметров и при условии, что они находятся на стабильной дозе, как определено местным стандартом лечения.

• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста (выполняется в течение 7 дней до первой процедуры). Отрицательные результаты должны быть получены до первого введения исследуемого препарата. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд.
• Женщины и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции во время активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и по крайней мере до 5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении исследователя и местных требованиях. Приемлемые методы контрацепции включают, помимо прочего, (i) презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него; (ii) диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом; (iii) внутриматочная спираль; (iv) гормональная контрацепция.
• Восстановление до Общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Уровень 0 или 1 или восстановление до исходного уровня, предшествующего предыдущему лечению, от любой предшествующей токсичности, связанной с лекарствами/процедурами (могут быть включены пациенты со стойкой алопецией любой степени и/или анемией [гемоглобин ≥ 10 г/дл]).

Критерий исключения:

• Имеет мышечную инвазию (т.е. Т2, Т3, Т4) местно-распространенный нерезектабельный или метастатический уротелиальный рак.
• Имеет одновременный экстравезикальный (т.е. мочеиспускательный канал, мочеточник или почечная лоханка) немышечно-инвазивный переходно-клеточный рак уротелия.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Проходил какую-либо промежуточную внутрипузырную химиотерапию или иммунотерапию с момента последней цистоскопии/ТУР до начала пробного лечения. (Примечание: разрешено внутрипузырное лечение в рамках самой последней цистоскопии/ТУР.)
• Предшествующее лечение препаратами, направленными против FGFR (например, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы, включая рогаратиниб или FGFR-специфические антитела).
• Рак в анамнезе или сопутствующий рак, за исключением: карциномы шейки матки in situ, пролеченной базально-клеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, пролеченного с лечебной целью, при известном отсутствии рецидива простат-специфического антигена (ПСА) или случайного рака предстательной железы (T1/T2a, оценка по шкале Глисона ≤ 6 и уровень ПСА ≤ 10 нг/мл, пациенты, находящиеся под активным наблюдением и ранее не получавшие лечения), или любой другой рак, пролеченный более чем за 3 года до первого введения исследуемого препарата.

• История или текущее состояние неконтролируемого сердечно-сосудистого заболевания, включая любое из следующих состояний:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Класс 2 по NYHA или выше, нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое)
  • Впервые возникшая стенокардия (в течение последних 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата)
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение последних 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата
  • Нестабильные сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии. Пациенты с аритмией, не нуждающиеся в терапии или находящиеся под контролем антиаритмической терапии, такой как бета-блокаторы или дигоксин, имеют право на участие.
• Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии или застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Активный вирус гепатита В (ВГВ; хронический или острый; определяется как наличие известного положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] во время скрининга) или инфекция гепатита С, требующая лечения. Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие, если ДНК ВГВ отрицательный. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез.
• Лечение терапевтическим пероральным или внутривенным введением. антибиотики в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Любое кровотечение/событие кровотечения CTCAE v.5.0 ≥ 3 степени в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• Любое состояние мальабсорбции.
• Текущий диагноз любых заболеваний сетчатки, включая отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки (RPED), серозную ретинопатию или окклюзию вен сетчатки. Необходимо пройти офтальмологическое обследование с помощью оптической когерентной томографии в течение 30 дней с момента регистрации.
• Периферическая сенсорная нейропатия CTCAE v.5.0 Grade 2 или выше.
• Текущие доказательства эндокринного изменения гомеостаза фосфата кальция (например, нарушение паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз, паранеопластическая гиперкальциемия).
• Сопутствующая терапия, которая, как известно, повышает уровень фосфатов в сыворотке (т. антациды, слабительные средства перорально/ректально, пероральные фосфатсвязывающие средства, фосфат калия) и которые не могут быть прекращены или переведены на другой препарат до первого введения исследуемого препарата.
• Любое состояние, которое нестабильно или может поставить под угрозу безопасность пациента и его согласие на участие в исследовании.
• Клинически активные инфекции (CTCAE v. 5.0 ≥ Grade 1) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения.
• История аллотрансплантации органов.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Женщины, активно кормящие грудью.
• Использование сильных ингибиторов CYP3A4 и сильных индукторов CYP3A4 не допускается за 2 недели до первого введения исследуемого препарата или во время исследования.
• Аутологичная трансплантация костного мозга или спасение стволовых клеток в течение 4 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (центральное оперативное вмешательство не считается обширным хирургическим вмешательством).
• Почечная недостаточность, требующая перитонеального диализа или гемодиализа.
• Систолическое/диастолическое артериальное давление ≤ 100/60 мм рт.ст. и одновременная частота сердечных сокращений ≥ 100/мин.
• Невозможность проглотить пероральные таблетки.
• Тесная связь с исследовательским центром; например близкий родственник следователя или зависимое лицо (например, сотрудник или студент исследовательского центра).
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Артериальные или венозные тромботические явления или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
• Те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более 4 недель назад.

• Запрещена одновременная терапия следующими препаратами

  • Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 и сильных индукторов CYP3A4 не допускается за 2 недели до начала исследуемого лечения или во время исследования.
  • Следует избегать одновременного применения умеренных и слабых индукторов CYP3A4, так как нельзя исключить клинически значимое снижение концентрации рогаратиниба в плазме.
  • Одновременное применение растительных препаратов, содержащих индукторы CYP3A4 (например, зверобой) во время исследования не допускаются.
  • Употребление грейпфрута и грейпфрутового сока (ингибитор CYP3A4) во время исследования не допускается.
  • Терапия, которая, как известно, повышает уровень кальция или фосфата в сыворотке (т. антациды, фосфатсодержащие слабительные перорально/ректально, фосфат калия)
  • Пациенты не могут получать другое исследуемое лечение или другую утвержденную противоопухолевую терапию во время лечения по этому протоколу (за исключением терапии против VEGF при офтальмологических заболеваниях).

• Сопутствующая терапия, которой следует избегать:

  • Препараты с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP3A4, P-gp и BCRP (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) следует избегать, поскольку нельзя исключать лекарственные взаимодействия, вызванные необратимым ингибированием CYP3A4, P-gp и BCRP рогаратинибом.
  • Флуконазол считается умеренным или сильным ингибитором CYP2C9, и его следует избегать, если это возможно.
  • Нет доступных результатов исследований взаимодействия рогаратиниба с другими химиотерапевтическими препаратами на людях. Нет доступных данных для оценки взаимодействия между рогаратинибом и лучевой терапией. Таким образом, при введении этих препаратов после отмены исследуемого препарата следует учитывать, что концентрация рогаратиниба в плазме может быть обнаружена в течение нескольких дней (в зависимости от периода полувыведения), а физиологические последствия, которые могут взаимодействовать с химиотерапией и лучевой терапией, могут сохраняться. даже дольше после прекращения приема рогаратиниба.