Rogaratynib w leczeniu opornego na leczenie BCG nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka, nieinwazyjnego z nadekspresją FGFR1/2

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat (przynajmniej wiek dojrzałości prawnej)
• Mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieinwazyjnego raka przejściowokomórkowego pęcherza wysokiego ryzyka, nieinwazyjnego dla mięśni (T1, wysoki stopień Ta i/lub CIS). Pacjenci z guzami o mieszanej histologii komórek przejściowych/nieprzejściowych nie są dopuszczani.

• U pacjentów z Ta i T1 przeszli całkowity TURBT, charakteryzujący się:

  • Uzyskanie wizualnie kompletnej resekcji
  • Pozostałości CIS nienadające się do całkowitej resekcji przezcewkowej są dopuszczalne
  • Ostatnią cystoskopię/TURBT należy wykonać w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia próbnego
• Byli leczeni odpowiednią terapią BCG i rozwinęli NMIBC, który nie reaguje na terapię BCG. Odpowiednia terapia BCG musi obejmować: Kurs wprowadzający z co najmniej 5 wlewkami BCG (odpowiednia indukcja); oraz co najmniej 7 wlewek BCG w ciągu 9 miesięcy od pierwszego wlewu odpowiedniej terapii indukcyjnej. Niereagujący na BCG NMIBC wysokiego ryzyka definiuje się jako: Progresja stadium po 3 miesiącach (±4 tygodnie) pomimo odpowiedniej terapii indukcyjnej (np. Ta do T1 lub CIS do T1; uwaga: w tym przypadku wymagana jest tylko odpowiednia terapia indukcyjna, zdefiniowana powyżej) ); lub Utrzymujący się NMIBC wysokiego ryzyka po 6 miesiącach (±4 tygodnie) po odpowiedniej terapii BCG lub Nawracający NMIBC wysokiego ryzyka w ciągu 9 miesięcy od ostatniego wkroplenia BCG pomimo odpowiedniego leczenia BCG.

• Zdecydowali się nie poddać lub zostali uznani za niekwalifikujących się do radykalnej cystektomii, zgodnie z decyzją chirurga prowadzącego. Powody wykluczenia lub odmowy radykalnej cystektomii należy omówić z pacjentem w ramach procesu uzyskiwania świadomej zgody i zapisać w odpowiednim formularzu opisu przypadku. Czynniki uniemożliwiające poddanie się radykalnej cystektomii mogą obejmować między innymi:

  • Choroby układu krążenia (np. ostatnio przebyty ostry zespół wieńcowy, arytmia, niewydolność serca)
  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc, która wyklucza bezpieczny zabieg chirurgiczny, zgodnie z ustaleniami chirurga prowadzącego
  • Zły stan wydajności (np. ECOG >2)
  • Przebyty poważny zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej i miednicy, który wykluczałby bezpieczną procedurę chirurgiczną, zgodnie z ustaleniami chirurga prowadzącego
• Wysokie poziomy ekspresji mRNA FGFR 1/3 (wynik RNAscope 3+ lub 4+; pomiar jest częścią protokołu) w archiwalnych lub świeżych próbkach z biopsji guza
• Istnienie archiwalnych lub świeżych próbek biopsji guza do badania ekspresji mRNA FGFR1/3. Pacjenci, którzy nie mają archiwalnych próbek tkanek spełniających wymagania kwalifikacyjne, mogą zostać poddani biopsji. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza (minimum trzy rdzenie) lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych.
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnej informacji dla pacjenta/formularza świadomej zgody (PI/ICF) na badanie FGFR
• Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego PI/ICF w celu zakwalifikowania się do badania. Podpisany formularz świadomej zgody musi być dostępny przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury dotyczącej poszczególnych części badania. (PI/ICF kwalifikowalność do badania musi być oferowana dopiero po uzyskaniu przez ośrodek pozytywnych wyników w badaniu testowym FGFR).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniana na podstawie wymagań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 14 dni przed rejestracją:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dl (bez transfuzji lub erytropoetyny w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN). Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 razy GGN
  • Lipaza i amylaza ≤ 2 x GGN
  • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 według skróconego wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD).

Uwaga: według uznania badacza szacowany wynik klirensu kreatyniny <60 ml/min/1,73 m² można zweryfikować poprzez pomiar klirensu kreatyniny na podstawie dobowej zbiórki moczu lub za pomocą EDTA, inuliny, skanu GFR. INR ≤ 1,5 x ULN i PTT lub aktywowany PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, np. warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w tych parametrach i są na stabilnej dawce określonej przez lokalny standard opieki.

• Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (wykonany w ciągu 7 dni przed pierwszym zabiegiem). Wyniki ujemne muszą być dostępne przed pierwszym podaniem badanego leku. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody i co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badacza i lokalnych wymaganiach. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują między innymi (i) prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez; (ii) diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym; (iii) wkładka wewnątrzmaciczna; (iv) antykoncepcja hormonalna.
• Powrót do wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dotyczących zdarzeń niepożądanych, wersja 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Stopień 0 lub 1 lub powrót do stanu wyjściowego poprzedzający wcześniejsze leczenie po jakimkolwiek wcześniejszym leku/zabiegu toksycznym związanym z toksycznością (pacjenci z uporczywym łysieniem dowolnego stopnia i/lub niedokrwistością [hemoglobina ≥ 10 g/dl] mogą być uwzględnieni)

Kryteria wyłączenia:

• Ma naciek mięśniowy (tj. T2, T3, T4) miejscowo zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak urotelialny.
• Ma współistniejące pozapęcherzowe (tj. cewki moczowej, moczowodu lub miedniczek nerkowych) nieinwazyjny rak przejściowokomórkowy nabłonka dróg moczowych.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Przeszedł interwencję dopęcherzową chemioterapię lub immunoterapię od czasu ostatniej cystoskopii/TURBT do rozpoczęcia leczenia próbnego. (Uwaga: dozwolone jest leczenie dopęcherzowe w ramach ostatniej cystoskopii / TURBT).
• Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi anty-FGFR (np. inhibitory receptorowej kinazy tyrozynowej, w tym rogaratynib lub przeciwciała swoiste dla FGFR).
• Rak występujący w przeszłości lub współistniejący z wyjątkiem: raka szyjki macicy in situ, leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego z zamiarem wyleczenia i znanego braku nawrotu antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA) lub przypadkowego raka gruczołu krokowego (T1/T2a, wynik Gleasona ≤ 6 i PSA ≤ 10 ng/ml poddawanych aktywnej obserwacji i wcześniej nieleczonych) lub jakikolwiek inny nowotwór leczony wyleczalnie > 3 lata przed pierwszym podaniem badanego leku.

• Historia lub obecny stan niekontrolowanej choroby sercowo-naczyniowej, w tym którykolwiek z następujących stanów:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy 2 lub wyższej wg NYHA, niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej)
  • Nowo rozpoznana dławica piersiowa (w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku)
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku
  • Niestabilne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego. Kwalifikują się pacjenci z arytmią niewymagającą leczenia lub pod kontrolą terapii antyarytmicznej, takiej jak beta-adrenolityki lub digoksyna.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową lub zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV; przewlekły lub ostry; zdefiniowany jako posiadanie znanego dodatniego wyniku testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] w czasie badania przesiewowego) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C wymagające leczenia. Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg) kwalifikują się, jeśli DNA HBV jest ujemne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna gruźlica.
• Leczenie terapeutycznym doustnym lub I.V. antybiotyków w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Dowolny krwotok/krwawienie wg CTCAE v.5.0 stopnia ≥ 3 w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
• Każdy stan złego wchłaniania.
• Aktualna diagnostyka wszelkich chorób siatkówki, w tym odwarstwienia siatkówki, odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki. Badanie okulistyczne z optyczną koherentną tomografią wymagane jest w ciągu 30 dni od daty rejestracji.
• Obwodowa neuropatia czuciowa CTCAE wersja 5.0 stopnia 2 lub wyższego.
• Aktualne dowody na endokrynologiczne zmiany homeostazy fosforanu wapnia (np. zaburzenia przytarczyc, operacja przytarczyc w wywiadzie, liza guza, wapnica guza, hiperkalcemia paranowotworowa).
• Jednoczesne terapie, o których wiadomo, że zwiększają stężenie fosforanów w surowicy (tj. leki zobojętniające sok żołądkowy, środki przeczyszczające doustne/doodbytnicze, doustne środki wiążące fosforany, fosforan potasu) i których nie można odstawić ani zmienić na inny lek przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Każdy stan, który jest niestabilny lub może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego zgodności z badaniem.
• Zakażenia czynne klinicznie (CTCAE v. 5.0 ≥ stopień 1) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Zaburzenie napadowe wymagające leczenia.
• Historia alloprzeszczepów narządów.
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Kobiety aktywnie karmiące piersią.
• Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i silnych induktorów CYP3A4 nie jest dozwolone przez 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku lub w trakcie badania.
• Autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub ratowanie komórek macierzystych w ciągu 4 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Poważna operacja, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (operacja z linii centralnej nie jest uważana za poważną operację).
• Niewydolność nerek wymagająca dializy otrzewnowej lub hemodializy.
• Skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi ≤ 100/60 mmHg i jednoczesna częstość akcji serca ≥ 100/min.
• Niemożność połknięcia tabletek doustnych.
• Bliskie powiązanie z ośrodkiem badawczym; np. bliski krewny badacza lub osoba pozostająca na utrzymaniu (np. pracownik lub student ośrodka badawczego).
• Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zdarzenia zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Osoby, które nie wyzdrowiały po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Jednoczesna terapia z następującymi lekami jest zabroniona

  • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i silnych induktorów CYP3A4 nie jest dozwolone przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w trakcie badania.
  • Należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych i słabych induktorów CYP3A4, ponieważ nie można wykluczyć klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia rogaratynibu w osoczu.
  • Jednoczesne stosowanie preparatów ziołowych zawierających induktory CYP3A4 (np. ziele dziurawca) nie są dozwolone podczas badania.
  • Spożywanie grejpfruta i soku grejpfrutowego (inhibitor CYP3A4) jest zabronione podczas badania.
  • Terapie, o których wiadomo, że zwiększają stężenie wapnia lub fosforanów w surowicy (tj. leki zobojętniające sok żołądkowy, środki przeczyszczające zawierające fosforany do podawania doustnego/doodbytniczego, fosforan potasu)
  • Podczas stosowania tego protokołu pacjenci nie mogą otrzymywać innego eksperymentalnego leczenia ani innej zatwierdzonej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem terapii anty-VEGF w przypadku chorób okulistycznych).

• Jednoczesne terapie, których należy unikać:

  • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4, P-gp i BCRP (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu), ponieważ nie można wykluczyć interakcji lekowych spowodowanych nieodwracalnym hamowaniem CYP3A4, P-gp i BCRP przez rogaratynib.
  • Flukonazol jest uważany za umiarkowany do silnego inhibitor CYP2C9 i należy go unikać, jeśli to możliwe.
  • Nie są dostępne wyniki badań interakcji u ludzi między rogaratynibem a innymi chemioterapiami. Brak dostępnych danych pozwalających na ocenę interakcji między rogaratynibem a radioterapią. Dlatego przy podawaniu tych środków po odstawieniu badanego leku należy wziąć pod uwagę, że stężenie rogaratynibu w osoczu może być wykrywalne przez kilka dni (w zależności od okresu półtrwania), a konsekwencje fizjologiczne, które mogą wchodzić w interakcje z chemioterapią i radioterapią, mogą trwać nawet dłużej po odstawieniu rogaratynibu.