Rogaratinibe para câncer de bexiga não invasivo de alto risco refratário ao BCG com superexpressão de FGFR1/2

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade (pelo menos a idade da maturidade legal)
• Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de células transicionais da bexiga não invasivo de alto risco (T1, Ta de alto grau e/ou CIS). Indivíduos com tumores de histologia celular mista de transição/não transição não são permitidos.

• Em indivíduos com Ta e T1, foram submetidos a TURBT completo caracterizado por:

  • Obtenção de uma ressecção visualmente completa
  • CIS residual não passível de ressecção transuretral completa é aceitável
  • A cistoscopia/TURBT mais recente deve ter sido realizada até 8 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental
• Foram tratados com terapia adequada com BCG e desenvolveram NMIBC que não responde à terapia com BCG. A terapia adequada com BCG deve incluir: Um curso de indução com pelo menos 5 instilações de BCG (indução adequada); e pelo menos 7 instilações de BCG dentro de 9 meses após a primeira instilação da terapia de indução adequada. NMIBC de alto risco não responsivo ao BCG é definido como: Progressão do estágio em 3 meses (± 4 semanas) apesar da terapia de indução adequada (por exemplo, Ta para T1 ou CIS para T1; nota: apenas terapia de indução adequada, definida acima, é necessária neste caso ); ou NMIBC persistente de alto risco em 6 meses (±4 semanas) após terapia adequada com BCG ou NMIBC recorrente de alto risco dentro de 9 meses após a última instilação de BCG, apesar da terapia adequada com BCG.

• Decidiram não se submeter ou são considerados inelegíveis para cistectomia radical, conforme determinado pelo cirurgião responsável. As razões para inelegibilidade ou recusa da cistectomia radical devem ser discutidas com o sujeito como parte do processo de consentimento informado e devem ser registradas no formulário de relato de caso apropriado. Fatores de inelegibilidade para cistectomia radical podem incluir, mas não estão limitados a:

  • Doença cardiovascular (ex. síndrome coronária aguda recente, arritmia, insuficiência cardíaca)
  • Doença pulmonar obstrutiva crônica que impediria um procedimento cirúrgico seguro, conforme determinado pelo cirurgião responsável
  • Status de desempenho ruim (por exemplo, ECOG >2)
  • Grande cirurgia abdominal e pélvica prévia, que impediria um procedimento cirúrgico seguro, conforme determinado pelo cirurgião responsável
• Altos níveis de expressão de mRNA de FGFR 1/3 (escore de RNAscope de 3+ ou 4+; a medição faz parte do protocolo) em espécime de biópsia de tumor recente ou de arquivo
• Existência de amostra de arquivo ou biópsia de tumor recente para teste de expressão de mRNA de FGFR1/3. Os pacientes que não têm espécimes de tecido de arquivo que atendem aos requisitos de elegibilidade podem ser submetidos a uma biópsia. As amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo (mínimo de três núcleos) ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas.
• Capacidade de entender e assinar as informações escritas do paciente/formulário de consentimento informado (PI/ICF) para testes de FGFR
• Capacidade de entender e assinar o PI/TCLE escrito para elegibilidade ao tratamento do estudo. O formulário de consentimento informado assinado deve estar disponível antes do início de qualquer procedimento específico do estudo para as respectivas partes do estudo. (PI/ICF para o tratamento do estudo, a elegibilidade deve ser oferecida somente após resultados positivos no estudo de teste de FGFR recebido pelo centro.)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme avaliado por requisitos laboratoriais conduzidos até 14 dias antes do registro:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo)
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (sem transfusão ou eritropoietina dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem transfusão dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN). Bilirrubina total ≤ 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes LSN
  • Lipase e amilase ≤ 2 x LSN
  • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dl
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada de modificação da dieta na doença renal (MDRD).

Observação: a critério do investigador, um resultado estimado de depuração de creatinina <60 mL/min/1,73m² pode ser verificada pela medição da depuração da creatinina com base na coleta de urina de 24 horas ou usando EDTA, inulina, TFG. INR ≤ 1,5 x LSN e PTT ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Doentes a serem tratados com anticoagulante, e. varfarina ou heparina, serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de uma anormalidade subjacente nesses parâmetros e estejam em uma dose estável, conforme definido pelo padrão de atendimento local.

• Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar (realizado até 7 dias antes do primeiro tratamento). Os resultados negativos devem estar disponíveis antes da primeira administração do medicamento do estudo. As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
• Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção adequada quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e até pelo menos 5 meses após a última administração do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador e nas exigências locais. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem, mas não estão limitados a, (i) preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem um agente espermicida; (ii) diafragma ou capuz cervical com espermicida; (iii) dispositivo intra-uterino; (iv) contracepção hormonal.
• Recuperação para os Critérios Comuns de Terminologia do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos, versão 5.0 (NCI CTCAE v.5.0) Nível de grau 0 ou 1 ou recuperação da linha de base anterior ao tratamento anterior de qualquer toxicidade anterior relacionada a medicamento/procedimento (pacientes com alopecia persistente de qualquer grau e/ou anemia [hemoglobina ≥ 10 g/dL] podem ser incluídos)

Critério de exclusão:

• Tem músculo invasivo (ou seja, T2, T3, T4) carcinoma urotelial localmente avançado não ressecável ou metastático.
• Tem extravesical concomitante (i.e. uretra, ureter ou pélvis renal) carcinoma de células transicionais não invasivo do músculo do urotélio.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Foi submetido a qualquer intervenção de quimioterapia intravesical ou imunoterapia desde o momento da cistoscopia/TURBT mais recente até o início do tratamento experimental. (Observação: o tratamento intravesical administrado como parte da cistoscopia/TURBT mais recente é permitido.)
• Tratamento anterior com terapias direcionadas anti-FGFR (por exemplo, inibidores do receptor de tirosina quinase, incluindo rogaratinib ou anticorpos específicos de FGFR).
• Câncer anterior ou concomitante, exceto: carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e ausência conhecida de recidiva do antígeno específico da próstata (PSA) ou câncer de próstata incidental (T1/T2a, escore de Gleason ≤ 6 e PSA ≤ 10 ng/mL em vigilância ativa e virgem de tratamento), ou qualquer outro câncer tratado curativamente > 3 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo.

• Histórico ou condição atual de uma doença cardiovascular não controlada, incluindo qualquer uma das seguintes condições:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe 2 da NYHA ou superior, angina instável (sintomas de angina em repouso)
  • Angina de início recente (nos últimos 3 meses antes da administração do primeiro medicamento do estudo)
  • Infarto do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
  • Arritmias cardíacas instáveis ​​que requerem terapia antiarrítmica. Pacientes com arritmia que não requerem terapia ou sob controle com terapia antiarrítmica, como betabloqueadores ou digoxina, são elegíveis.
• Pacientes com doença arterial coronariana conhecida ou insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Vírus da hepatite B ativo (HBV; crônico ou agudo; definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B positivo conhecido [HBsAg] no momento da triagem) ou infecção por hepatite C que requer tratamento. Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis se o DNA do HBV for negativo. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
• Tuberculose ativa.
• O tratamento com terapia oral ou I.V. antibióticos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de uma infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Qualquer evento de hemorragia/hemorragia CTCAE v.5.0 ≥ Grau 3 dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação.
• Qualquer condição de má absorção.
• Diagnóstico atual de quaisquer distúrbios da retina, incluindo descolamento da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED), retinopatia serosa ou oclusão da veia da retina. É exigido exame oftalmológico com tomografia de coerência óptica em até 30 dias da data da inscrição.
• Neuropatia sensorial periférica de CTCAE v.5.0 Grau 2 ou superior.
• Evidências atuais de alteração endócrina da homeostase do fosfato de cálcio (p. distúrbio da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, hipercalcemia paraneoplásica).
• Terapias concomitantes que são conhecidas por aumentar os níveis séricos de fosfato (i.e. antiácidos, laxantes orais/retais, aglutinantes orais de fosfato, fosfato de potássio) e que não podem ser descontinuados ou trocados por um medicamento diferente antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Qualquer condição que seja instável ou que possa colocar em risco a segurança do paciente e sua adesão ao estudo.
• Infecções clinicamente ativas (CTCAE v. 5,0 ≥ Grau 1) dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Distúrbio convulsivo que requer medicação.
• História do aloenxerto de órgãos.
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Mulheres que estão amamentando ativamente.
• O uso de inibidores fortes de CYP3A4 e indutores fortes de CYP3A4 não é permitido por 2 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo ou durante o estudo.
• Transplante autólogo de medula óssea ou resgate de células-tronco dentro de 4 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (a cirurgia de linha central não é considerada cirurgia de grande porte).
• Insuficiência renal que requer diálise peritoneal ou hemodiálise.
• Pressão arterial sistólica/diastólica ≤ 100/60 mmHg e frequência cardíaca concomitante ≥ 100/min.
• Incapacidade de engolir comprimidos orais.
• Afiliação estreita com o site de investigação; por exemplo. um parente próximo do investigador ou uma pessoa dependente (p. funcionário ou estudante no local de investigação).
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Eventos trombóticos arteriais ou venosos ou eventos embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

• A terapia concomitante com os seguintes medicamentos é proibida

  • O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 e indutores fortes de CYP3A4 não é permitido por 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou durante o estudo.
  • A utilização concomitante de indutores moderados e fracos do CYP3A4 deve ser evitada, uma vez que não se pode excluir uma diminuição clinicamente significativa das concentrações plasmáticas de rogaratinib.
  • O uso concomitante de preparações à base de plantas contendo indutores do CYP3A4 (por exemplo, Erva de São João) não são permitidos durante o estudo.
  • O consumo de toranja e suco de toranja (inibidor do CYP3A4) não é permitido durante o estudo.
  • Terapias que são conhecidas por aumentar os níveis séricos de cálcio ou fosfato (ou seja, antiácidos, laxantes contendo fosfato oral/retal, fosfato de potássio)
  • Os pacientes não podem receber outro tratamento experimental ou outra terapia antitumoral aprovada durante este protocolo (excluindo terapia anti-VEGF para doença oftalmológica).

• Terapias concomitantes que devem ser evitadas:

  • Medicamentos de índice terapêutico estreito que são substratos de CYP3A4, P-gp e BCRP (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus) devem ser evitados, porque as interações medicamentosas causadas pela inibição irreversível do CYP3A4, P-gp e BCRP pelo rogaratinib não podem ser descartadas.
  • O fluconazol é considerado um inibidor moderado a forte do CYP2C9 e deve ser evitado, se possível.
  • Não há resultados disponíveis de estudos de interação humana entre rogaratinibe e outras quimioterapias. Não há dados disponíveis para avaliar a interação entre rogaratinibe e radiação. Portanto, ao administrar esses agentes após a suspensão do medicamento em estudo, deve-se levar em consideração que as concentrações plasmáticas de rogaratinibe podem ser detectáveis ​​por alguns dias (dependendo da meia-vida) e as consequências fisiológicas que podem interagir com quimioterapia e radioterapia podem durar ainda mais após a descontinuação de rogaratinibe.