FGFR1/2 과발현을 동반한 BCG 난치성 고위험 비근육 침습성 방광암에 대한 로가라티닙

포함 기준:

• 18세 이상의 남성 또는 여성 환자(적어도 법적 성숙 연령)
• 방광의 고위험 비근육 침윤성(T1, 높은 등급 Ta 및/또는 CIS) 이행 세포 암종의 조직학적으로 확인된 진단이 있어야 합니다. 전이/비이행 세포 조직학이 혼합된 종양이 있는 피험자는 허용되지 않습니다.

• Ta 및 T1이 있는 피험자에서 다음과 같은 특징이 있는 완전한 TURBT를 겪었습니다.

  • 시각적으로 완전한 절제술 달성
  • 경요도 절제술을 완료할 수 없는 잔여 CIS는 허용됩니다.
  • 가장 최근의 방광경 검사/TURBT는 시험 치료의 첫 번째 투여 전 8주 이내에 수행되어야 합니다.
• 적절한 BCG 요법으로 치료를 받았고 BCG 요법에 반응하지 않는 NMIBC가 발생했습니다. 적절한 BCG 요법에는 다음이 포함되어야 합니다. 최소 5회의 BCG 주입이 포함된 유도 과정(적절한 유도); 적절한 유도 요법의 첫 번째 주입 후 9개월 이내에 최소 7회의 BCG 주입. BCG 무반응 고위험 NMIBC는 다음과 같이 정의됩니다. 적절한 유도 요법(예: Ta에서 T1으로 또는 CIS에서 T1로)에도 불구하고 3개월(±4주) 단계 진행; 참고: 이 경우에는 위에 정의된 적절한 유도 요법만 필요합니다. ); 또는 적절한 BCG 요법 후 6개월(±4주)에 지속적인 고위험 NMIBC 또는 적절한 BCG 요법에도 불구하고 마지막 BCG 주입 후 9개월 이내에 재발성 고위험 NMIBC.

• 치료 외과의의 결정에 따라 근치 방광 절제술을 받지 않기로 선택했거나 부적격으로 간주됩니다. 근치 방광 절제술의 부적격 또는 거부 사유는 정보에 입각한 동의 과정의 일부로 피험자와 논의해야 하며 적절한 증례 보고서 양식에 기록해야 합니다. 근치 방광 절제술의 부적격 요인에는 다음이 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않습니다.

  • 심혈관 질환(예: 최근 급성관상동맥증후군, 부정맥, 심부전)
  • 치료 외과 의사가 결정한 안전한 수술 절차를 방해하는 만성 폐쇄성 폐 질환
  • 성능이 좋지 않은 상태(예: ECOG >2)
  • 치료하는 외과의가 결정한 대로 안전한 수술 절차를 방해하는 이전의 주요 복부 및 골반 수술
• 보관 또는 새로운 종양 생검 표본에서 높은 FGFR 1/3 mRNA 발현 수준(RNAscope 점수 3+ 또는 4+; 측정은 프로토콜의 일부임)
• FGFR1/3 mRNA 발현 테스트를 위한 보관 또는 새로운 종양 생검 표본의 존재. 자격 요건을 충족하는 조직 보관 표본이 없는 환자는 생검을 받을 수 있습니다. 허용되는 샘플에는 심부 종양 조직에 대한 코어 바늘 생검(최소 3개 코어) 또는 피부, 피하 또는 점막 병변에 대한 절제, 절개, 펀치 또는 겸자 생검이 포함됩니다.
• FGFR 검사를 위한 서면 환자 정보/정보에 입각한 동의서(PI/ICF)를 이해하고 서명할 수 있는 능력
• 연구 치료 적격성을 위해 작성된 PI/ICF를 이해하고 서명할 수 있는 능력. 각 연구 부분에 대한 연구 특정 절차가 시작되기 전에 서명된 정보에 입각한 동의서가 제공되어야 합니다.(PI/ICF 연구 치료에 대한 적격성은 사이트에서 받은 FGFR 테스트 연구에서 양성 결과가 나온 후에만 제공되어야 합니다.)
• Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 0 또는 1

• 등록 전 14일 이내에 수행된 실험실 요구 사항에 따라 평가된 적절한 골수, 간 및 신장 기능:

  • 절대호중구수(ANC) ≥ 1,500/mm3(첫 연구 약물 투여 전 2주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이)
  • 헤모글로빈 ≥ 10g/dL(첫 번째 연구 약물 투여 전 4주 이내에 수혈 또는 에리스로포이에틴 없음)
  • 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3(첫 연구 약물 투여 전 2주 이내에 수혈하지 않음)
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN). 알려진 길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 ≤ 3 x ULN.
  • 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 x ULN
  • 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5배 ULN
  • 리파아제 및 아밀라아제 ≤ 2 x ULN
  • 혈청 알부민 ≥ 2.5g/dl
  • 사구체 여과율(GFR) ≥ 40mL/분/1.73 신장 질환(MDRD) 약식의 식이 수정에 따른 m2.

참고: 조사자의 재량에 따라 예상 크레아티닌 청소율 결과 <60 mL/min/1.73m² 24시간 소변 수집에 기초한 크레아티닌 청소율 측정 또는 EDTA, 이눌린, GFR 스캔을 사용하여 확인할 수 있습니다. INR ≤ 1.5 x ULN 및 PTT 또는 활성화된 PTT(aPTT) ≤ 1.5 x ULN. 항응고제로 치료받는 환자, 예. 와파린 또는 헤파린은 이러한 매개변수에 근본적인 이상에 대한 사전 증거가 존재하지 않고 지역 치료 표준에 정의된 안정적인 용량에 있는 경우 참여가 허용됩니다.

• 가임기 여성의 음성 혈청 임신 검사(첫 번째 치료 전 7일 이내에 수행). 음성 결과는 첫 번째 연구 약물 투여 전에 이용 가능해야 합니다. 여성은 외과적으로 불임(자궁절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소절제술을 받은 경우)이 아니거나 적어도 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후인 경우를 제외하고는 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• 가임 여성과 남성은 성적으로 활발할 때 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이는 정보에 입각한 동의서 서명 사이의 기간과 마지막 연구 약물 투여 후 최소 5개월까지 적용됩니다. 적절한 피임법의 정의는 조사자의 판단과 현지 요건에 따라 결정됩니다. 허용되는 피임 방법에는 (i) 살정제가 있거나 없는 콘돔(남성용 또는 여성용); (ii) 살정제가 포함된 다이어프램 또는 자궁경부 캡; (iii) 자궁내 장치; (iv) 호르몬 기반 피임.
• 부작용에 대한 국립 암 연구소의 일반 용어 기준 버전 5.0(NCI CTCAE v.5.0)으로 복구 0등급 또는 1등급 수준 또는 이전 약물/시술 관련 독성으로부터 이전 치료 전 기준선으로 회복(모든 등급의 지속적인 탈모증 및/또는 빈혈[헤모글로빈 ≥ 10g/dL]이 있는 환자가 포함될 수 있음)

제외 기준:

• 근육 침습성(즉, T2, T3, T4) 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 요로상피암종.
• 동시 방광외(즉, 요도, 요관 또는 신장 골반) 요로상피의 비근육 침윤성 이행 세포 암종.
• 현재 참여하여 연구 요법을 받고 있거나, 연구 약제의 연구에 참여하고 연구 요법을 받았거나 첫 번째 치료 용량의 4주 이내에 연구 장치를 사용했습니다.
• 가장 최근의 방광경 검사/TURBT 시점부터 시험 치료를 시작할 때까지 개입하는 방광 내 화학 요법 또는 면역 요법을 받았습니다. (참고: 가장 최근의 방광경 검사 / TURBT의 일부로 제공되는 방광 내 치료가 허용됩니다.)
• 항-FGFR 지시 요법(예: 로가라티닙 또는 FGFR-특이적 항체를 포함하는 수용체 티로신 키나아제 억제제).
• 다음을 제외한 이전 또는 동시 암: 자궁경부 상피내암종, 치료된 기저 세포 암종 또는 편평 세포 피부암, 완치 의도로 치료되고 전립선 특이 항원(PSA) 재발 또는 우발적 전립선암이 없는 것으로 알려진 국소 전립선암(T1/T2a, Gleason 점수 ≤ 6 및 PSA ≤ 10 ng/mL(적극 감시 및 치료 경험 없음), 또는 첫 번째 연구 약물 투여 전 > 3년 전에 근치적으로 치료된 기타 암.

• 다음 조건 중 하나를 포함하여 조절되지 않는 심혈관 질환의 병력 또는 현재 상태:

  • 울혈성 심부전(CHF) NYHA 클래스 2 이상, 불안정 협심증(휴식 협심증의 증상)
  • 신규 발병형 협심증(최초 연구 약물 투여 전 마지막 3개월 이내)
  • 첫 연구 약물 투여 전 지난 6개월 이내의 심근경색(MI)
  • 항 부정맥 치료가 필요한 불안정한 심장 부정맥. 치료가 필요하지 않거나 베타 차단제 또는 디곡신과 같은 항부정맥 요법으로 조절 중인 부정맥 환자가 적합합니다.
• 알려진 관상 동맥 질환 또는 위의 기준을 충족하지 않는 울혈성 심부전이 있는 환자는 적절한 경우 심장 전문의와 상의하여 치료 의사의 의견에 최적화된 안정적인 의료 요법을 받아야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 알려져 있습니다.
• 활동성 B형 간염 바이러스(HBV; 만성 또는 급성; 스크리닝 시 알려진 양성 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사를 갖는 것으로 정의됨) 또는 치료가 필요한 C형 간염 감염. 과거 HBV 감염 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체[HBcAb]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자는 HBV DNA가 음성인 경우 자격이 있습니다. C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
• 활동성 결핵.
• 치료용 경구 또는 I.V. 첫 번째 연구 약물 투여 전 2주 이내에 항생제. 예방적 항생제(예: 요로 감염 예방 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화 예방)를 받는 환자는 적합합니다.
• 첫 번째 연구 약물 투여 전 4주 이내에 모든 출혈/출혈 사례 CTCAE v.5.0 ≥ 3등급.
• 심각하고 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절.
• 임의의 연구 약물, 연구 약물 부류 또는 제형의 부형제에 대해 알려진 과민성.
• 모든 흡수 장애 상태.
• 망막 박리, 망막 색소 상피 박리(RPED), 장액성 망막병증 또는 망막 정맥 폐색을 포함한 모든 망막 질환의 현재 진단. 등록일로부터 30일 이내에 광학 간섭 단층 촬영을 통한 안과 검사가 필요합니다.
• CTCAE v.5.0 등급 2 이상의 말초 감각 신경병증.
• 인산칼슘 항상성의 내분비 변화의 현재 증거(예: 부갑상선 장애, 부갑상선 절제술 병력, 종양 용해, 종양 석회화, 신생물 부종양 고칼슘혈증).
• 혈청 인산염 수치를 증가시키는 것으로 알려진 병용 요법(즉, 제산제, 완하제 경구/직장, 경구 인산염 결합제, 인산칼륨) 및 첫 번째 연구 약물 투여 전에 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없습니다.
• 불안정하거나 환자의 안전과 연구 순응도를 위태롭게 할 수 있는 모든 상태.
• 첫 번째 연구 약물 투여 전 2주 이내에 임상적으로 활성 감염(CTCAE v. 5.0 ≥ 등급 1).
• 약물 치료가 필요한 발작 장애.
• 장기 동종이식의 역사.
• 출혈 체질 또는 응고 병증의 증거 또는 병력.
• 적극적으로 모유 수유를 하는 여성.
• CYP3A4의 강력한 억제제 및 CYP3A4의 강력한 유도제의 사용은 첫 연구 약물 투여 전 2주 동안 또는 연구 동안 허용되지 않습니다.
• 첫 번째 연구 약물 투여 전 4개월 이내에 자가 골수 이식 또는 줄기 세포 구조.
• 첫 번째 연구 약물 투여 전 4주 이내에 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상 손상(중심선 수술은 대수술로 간주되지 않음).
• 복막 투석 또는 혈액 투석이 필요한 신부전.
• 수축기/이완기 혈압 ≤ 100/60 mmHg 및 동시 심박수 ≥ 100/min.
• 경구 정제를 삼킬 수 없음.
• 연구 사이트와의 긴밀한 제휴; 예를 들어 조사자 또는 부양가족의 가까운 친척(예: 조사 현장의 직원 또는 학생).
• 약물 남용, 환자의 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 상태.
• 첫 번째 연구 약물 투여 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전성 사건 또는 색전성 사건.
• 4주 이상 먼저 투여한 약제로 인해 이상반응이 회복되지 않은 자.

• 다음 약물과의 병용투여를 금한다.

  • CYP3A4의 강력한 억제제와 CYP3A4의 강력한 유도제의 동시 사용은 연구 치료 시작 전 2주 동안 또는 연구 동안 허용되지 않습니다.
  • 중등도 및 약한 CYP3A4 유도제의 병용 사용은 임상적으로 유의한 로가라티닙 혈장 농도 감소를 배제할 수 없으므로 피해야 합니다.
  • CYP3A4 유도제(예: St John's Wort)는 연구 중에 허용되지 않습니다.
  • 자몽 및 자몽 주스(CYP3A4 억제제) 섭취는 연구 기간 동안 허용되지 않습니다.
  • 혈청 칼슘 또는 인산염 수치를 증가시키는 것으로 알려진 요법(즉, 제산제, 인산염 함유 완하제 경구/직장, 인산칼륨)
  • 환자는 이 프로토콜(안과 질환에 대한 항-VEGF 요법 제외) 동안 다른 연구 치료 또는 기타 승인된 항종양 요법을 받을 수 없습니다.

• 피해야 할 병용 요법:

  • CYP3A4, P-gp 및 BCRP 기질(예: alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus)는 로가라티닙에 의한 CYP3A4, P-gp 및 BCRP의 비가역적 억제로 인한 약물 상호작용을 배제할 수 없기 때문에 피해야 합니다.
  • Fluconazole은 CYP2C9의 중등도 내지 강력한 억제제로 간주되며 가능하면 피해야 합니다.
  • 로가라티닙과 다른 화학요법 간의 인간 상호작용 연구 결과는 없습니다. 로가라티닙과 방사선 간의 상호작용을 평가할 수 있는 데이터가 없습니다. 따라서 연구 약물을 중단한 후 이러한 제제를 투여할 때 로가라티닙 혈장 농도가 며칠 동안(반감기에 따라) 검출될 수 있고 화학 요법 및 방사선 요법과 상호 작용할 수 있는 생리학적 결과가 지속될 수 있다는 점을 고려해야 합니다. 로가라티닙 중단 후 더 오래.